帕金森病治疗策略和进展

1、帕金森病治疗策略和进展 卫生部北京医院 神经内科 陈海波,【病例】 患者，女性，60岁。因肢体活动不灵活、行动缓慢并逐渐加重2年来诊。2年前患者感右手活动不灵、无力，渐重。1年半前感右腿也无力，行走时右脚抬不起。无其他不适感。即去某院神经内科诊治。检查发现右上肢肌力可疑减退。颅神经正常，无深浅感觉障碍，病例反射（）。 作头颅CT检查发现左侧大脑半球皮质下可疑腔隙性梗死。诊为腔隙性脑梗死。给与阿司匹林口服及丹参注射液静脉点滴治疗1个疗程，症状未见好转出院。 1年前左侧肢体也感无力，行走速度明显减慢。走200余米即感疲劳。再次入院按缺血性脑血管病治疗一个疗程，仍无效。 自行转另一医院骨科检查。颈椎

2、MRI发现颈57椎间盘突出，脊髓轻度受压。诊为脊髓型颈椎病，行手术治疗。术后至今症状无好转。发病以来大小便正常。,既往有高血压病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前无其他疾病及服用抗精神病药史。 面部表情略呆板，余颅神经检查正常。四肢肌力正常，颈部及四肢肌张力呈铅管样增高，右侧更著。轮替动作缓慢，行走步态略小，右上肢伴随动作幅度小，指鼻准，跟膝胫试验稳。腱反射对称，深浅感觉正常，病理反射（）。 辅助检查：MRI示老年性脑改变，未见明确脑梗死。,问题,诊断？ 治疗？,左旋多巴 六十年代后期引入PD的治疗 “金标准” 延长患者寿命，降低死亡率,帕金森病患者的寿命明显低于期望值 总患者数N

3、=934,生存率,确诊后观察年份,p0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,期望值,实际值,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同 美多芭上市后565例患者,生存率,p0.0292,确诊后观察年份,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,L-dopa副作用,运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍 神经精神并发症,L-dopa 不能改善的症状,冻结现象 自主神经功能障碍 跌到 痴呆 终致发生目前治疗方法不能控 制的残障,探索新的治疗

4、策略,改善晚期的残障 减少副作用的途径 减慢疾病进展速度,治疗进展的实验研究,神经细胞死亡机制 基底节的病生机制 LD诱导的并发症的分子生物学基础 基因突变青少年性家族性 环境因素,治疗进展-临床研究,神经保护策略 受体激动剂早期应用预防并发症 COMT抑制剂 外科治疗,PD的药物治疗,神经保护治疗 一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。,何时开始保护性治疗？,一旦诊为PD，就应开始治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗,神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想 细胞死亡凋亡过程本身,病因-流调结果 散发性PD-环境因素起重要作用。危险

5、性增加的因素：,住在农村 吃井水 杀虫剂 木浆厂,MPTP 感染 锄草剂,危险性减少的因素,咖啡 咖啡因 吸烟,发病机制学说,氧化应激 兴奋性毒性 线粒体功能障碍 炎症 细胞凋亡,MAO-B抑制剂-Selegiline,selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,机制2：,实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2,临床研究- DATATOP，SINDEPAR,推迟

6、残障发生 延缓运动症状和体征进展,Selegiline的保护作用,改善症状的作用 与LD合用增加了死亡率 不能阻断疾病进展,方法,单剂 5mg Bid （早、中） LD辅剂 5mg Qd (老年人）,副作用,单用 失眠（代谢物Amphetamine) 辅助LD 异动症 精神症状,Rasagiline-另一个MAO-BI 作用比司来吉兰强6倍，已在一些国家上市,Vit E,DATATOP-2000IU/日，未 证明能延缓疾病进展,辅酶Q10,证明能改善症状。 6001800mg日，分3次服用,多巴胺激动剂-保护作用机制,没有LD的副作用 激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢 直接的抗氧

7、化作用 受体介导的抗凋亡作用 抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性,有研究证明能够减缓纹状体CIT摄取率下降速度，但与临床症状评分不平行。,Subjects underwent sequential-CIT (SPECT) investigations at baseline and after 22, 34, and 46 months to Assess dopamine transporter binding asasurrogate index of progressive nigrostriatal terminal dysfunction. The primary endpoi

8、nt was the percentage change from baseline in striatal-CIT uptake at month 46. The 4-year analysis was performed with an improved reconstruction algorithm for the SPECT data and identified statistically significant differences in the mean percentage decline of striatal-CIT binding at month 46 with a

9、 relative difference of approximately 40% in favor of the dopamine agonist. Similar differences were found at month 22 and month 34。The imaging findings, however, were not paralleled by differences in mean UPDRS Motor off scores between patients treated with pramipexole or L-dopa. Movement Disorders

10、 Vol. 20, No. 5, 2005, pp. 523539 (C) 2005 Movement Disorder Society,总之，到 目 前 为 止，没有一个药物有充分证据表明具有保护作用，有必要进一步研究提供影像学证据和临床病程进展状况的数据证明它的神经保护作用。,二.症状治疗,何时开始症状治疗？ 早期治疗使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。 尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化 ）： 症状影响的是优势手还是非优势手 症状

11、影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者 病人和医生的治疗哲学,1. 药物治疗,左旋多巴-最有效的治疗药物。 常与周围性多巴脱羧酶抑制剂 合用。,剂型,美国LD+卡比多巴=sinemet 标准片，水溶片，控释片 欧洲LD+苄丝肼=美多巴 标准片，水溶片，HBS,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响 使用方法：饭前饭后一小时,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服 直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,左旋多巴的远期副作用- 运动并发症,运动波动 剂末现象

12、 开关现象 冻结现象 异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍,运动并发症的发生率,促使运动并发症发生的因素,使用大剂量LD 长期使用LD 发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生,导致运动并发症的关键,疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退 间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物,多巴胺,自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的,非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,63

13、0,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,证据,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。 L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。 同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。,证据,在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上调。,运

14、动并发症的对策（1）,改用控释片，加用长半衰期的激动剂。 加用COMTI,运动并发症的对策（2）,寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动 增加服用次数，每日剂量不变 改用控释剂型，但需增加剂量30% 加用其他药物，减少多巴用量,左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？ 争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。,争论2 有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。 无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢

15、复。,争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。,ELLDOPA研究,设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周,观察指标 -CIT SPECT，试验前，试验结束 UPDRS,ELLDOPA,基线,UPDRS总评分变化值,洗脱期,N Engl J Med 2004;3 5 1:2498-508.,时间（周）,结果,与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用

16、，或是左旋多巴的长期效应 纹状体-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式，可能反映了多巴胺能通路的调节适应性而非神经毒性。 NEJM 2004,351:2498-2508,目前的结论：没有证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元 具有毒性作用， 尽管还不能排 除存在毒性的可能， 但还不能 单纯 因为这个原因而限制该药 的使用。,左旋多巴的优缺点,优点： 缓解症状最为有效的抗PD药 对几乎所有PD患者都有效 改善功能障碍，延长工作能力和 独立的日常生活活动能力 可能降低死亡率,缺点：,大多数PD发生副作用 异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动波动 神经精神问题：精神错乱、镇静作用

17、 并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不稳、自主神经障碍、痴呆 不能阻止疾病进展 理论上，氧化应激可能加速疾病进展,2. 多巴胺激动剂 多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,国内常用的多巴胺激动剂,激动剂优点,直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激 不进行氧化代谢，不产生自由基,溴隐亭,第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用 临床研究显示，作为LD辅助用药可

18、以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。,溴隐亭,另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD,Pergolide,2007年3月31日，美国NIH宣布，pergolide 被要求撤出美国市场。原因：多项研究报告证明，该药可引起心脏瓣膜纤维化，与其他药物相比，该药心脏瓣膜纤维化的发生率为24。而未用此药者为4（NEJM，2007）。,Ropinirole,非麦角类D2和D3受体激动剂 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以

19、上,Ropinirole,Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。 单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）,Pramipexole 改善了早期帕金森病的运动功能,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,Pramipexole (n=163),Placebo (n=170),Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores,Baseline 31 weeks Pramipexo

20、le 18.8 14.1* Placebo 18.8 20.1,*P0.0001,*,Improvement in ADL Total Score at Final Visit,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,Pramipexole 改善了早期帕金森病的生活质量,35 25 15 5 0 5,Pramipexole (n = 163),Week,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,Placebo (n = 170),Titration,Baseline,Mean Improvement (%),P0.05,

21、weeks 2-31,Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍,Total ADL Score “On” Periods,*P=0.004 P=0.01,Total Motor Score “On” Periods,Data on file.,*,Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes

22、resulted in accidents.,Scan Interval (mo),% Change from Baseline,-30,-20,-10,0,10,0,10,20,30,40,50,Levodopa,Pramipexole,Ropinirole,Levodopa,CALM-PD CIT,REAL PET,激动剂治疗后壳核-CIT and F-Dopa 摄取的改变,Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661 Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101.,维持普拉克索单药治疗的可能性,1,2,3,4,Probabi

23、lity (%),84%,67%,54%,41%,Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa. Data on file.,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,Years,Pramipexole（CALM-PD研究),非麦角类D2和D3受体激素 一项对比研究（2年，双盲随机）

24、 Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD） 试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51% 试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31%,Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1992;239:S28-S34.,泰舒达缓释片单药治疗 改善帕金森病三大主要症状,N=113 90天 泰舒达缓释片200mg/天 安慰剂对照 治疗前 泰舒达缓释片治疗后 P 0.001,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,D0,

25、D90,D0,D90,D0,D90,运动迟缓,震颤,强直,平均严重程度积分 （Websters 量表）,- 31 %,- 41 %,- 47 %,*,*,*,REGAIN研究 (多巴胺受体激动剂泰舒达缓释片早期单药治疗帕金森病的临床研究) 研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察 国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究 评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的帕金森病患者疗效 泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到 150-250 mg/ 天，个别患者可以增加到300 mg/ 天 6周后可以加用左旋多巴（ L-dopa ）3次/日治疗； 每日服用剂量由主管医

26、师决定,Rascol O, Dubois B,Caldas AC, et al. Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006 Dec;21(12):2110-5,REGAIN研究 UPDRS III运动症状亚组研究表明， 泰舒达缓释片治疗后各运动症状分项评分均明显降低,n=386,+0.4,+0.3,+1.4,-0.3,-2.4,-0.7,-1.0,P0.0001,P0.0002,P0.0001,静止性震

27、颤,强直,运动迟缓,治疗6个月时， UPDRS III 各分项评分 明显改善,REGAIN研究 改善率大于30的患者,泰舒达缓释片 治疗组远高于对照组,P0.0001,n=386,泰舒达缓释片,安慰剂,13%,42%,改善患者的百分比,DR激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激 长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率 间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似 短效激动剂持续给药时运动并发症减少,DR激动剂的神经保护作用,实验室证据 与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症 的

28、发生率和严重程度。 激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用 Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率,DR激动剂保护作用机理假说,减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度 刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢 抗毒性作用和自由基清除作用 提供了受体介导的抗凋亡作用 恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性,DR激动剂的副作用,近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,近期副作用的处理,胃肠道-吗丁啉 直立性低血压-米多君，缓慢改变体位 精

29、神症状-抗精神病药,麦角类DR激动剂的副作用,红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，心脏瓣膜纤维化，雷 诺样现象，,DR激动剂的副作用睡眠发作,近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。,睡眠发作的机制,尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。,DR激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。,多巴胺激动剂的优缺点（1）,优点 单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效 减少了LD相关的运动并发症的发生率 不

30、产生氧化代谢产物 减少LD用量或不用LD 可能的神经保护作用,多巴胺激动剂的优缺点（2）,缺点 神经精神副作用（幻觉和精神失常） 激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等 镇静作用 不能完全防止LD相关的运动并发症 不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。 不能阻止疾病进展,COMT-I的特点和药动学,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左

31、旋多巴单独使用,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,左旋多巴/DDC 抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,减少左旋多巴在外周的代谢(续),左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,0,500,1000,1

32、500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,临床研究运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。 减少了LD用量约16%,临床研究稳定的病人

33、中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减少了LD用量。 问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？,可能性存在,在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间 Stalevo,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片,COMTI的副作用,与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状 异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量 腹泻与便秘 尿色

34、改变药品的代谢产物所致 托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升,COMTI的优缺点（1）,优点 不需滴定，易于服用 减少“关”期，增加“开”期 在对LD有效病人中改善了运动和 ADL积分 如在起始服用LD时就加用COMTI 可能降低发生运动并发症的危险,COMTI的优缺点（2）,缺点 多巴胺副作用，特别是异动症 尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关,4.抗胆碱能药物,安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 开马君 5-10mg tid 东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量,抗胆碱药物作用机制,确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多

35、巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁） 静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效） 认知功能正常,副作用中枢性,记忆障碍 精神错乱 幻觉 镇静和焦虑 异动症口面部更易发生,副作用周围性,口干 视力模糊青光眼慎用 便秘 恶心 尿储留前列腺肥大者慎用 出汗障碍 心动过缓,抗胆碱药的优缺点,优点 一定的抗PD疗效，尤其是震颤 可能减轻流涎 缺点 对PD的功能残疾几乎无效 认知损害 可有撤药反应 毒蕈碱样副作用,金刚烷胺,作用机理不清，可能的机制： 增加多

36、巴胺释放 抑制突触间多巴胺再摄取 直接作用于DR 抗胆碱作用,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱 单药治疗或与LD合用均有疗效 既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,使用剂量和注意事项,100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐渐加量 超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能 肾功能损害者应减少剂量,金刚烷胺的副作用,精神错乱 幻觉 失眠 恶梦,斑 踝部水肿 口干 视觉模糊,金刚烷胺可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。 临床回顾性研究

37、：长期服用金刚烷胺，增加了生存率 能改善LD诱导的异动症（猴模型与人）,金刚烷胺的优缺点,优点 一定的抗帕金森病的作用 部分病人中可能有抗异动症作用 可能的神经保护作用 缺点 抗帕金森病作用有限 疗效可能很快减退 认知副作用 可能存在撤药反应,早期PD的药物治疗神经保护,selegiline公认的保护剂 已证明VitE无保护作用 没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效 测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、力如太、辅酶Q10,早期PD的药物治疗症状治疗（1）,过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上LD 与LD相比，减少了运动并发症 在早期病人中， 抗帕金森

38、作用优 于安慰剂 早期病人中，抗帕金森病作用与 LD相仿,早期PD的药物治疗症状治疗（2）,多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年 加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症 可能的神经保护剂,ITT人群,与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了第一个运动并发症的发生,.,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴 普拉克索,患者 (%),月,P0.0001,n=111,n=78,先用普拉克索减少异动症发生的危险,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,0 6 12 18 24 30

39、 36 42 48,左旋多巴 普拉克索,患者 (%),月,P0.0001,ITT 人群.,n=81,n=37,Data on file.,先用普拉克索治疗减少了剂末现象的发生,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴 普拉克索,患者 (%),月,P0.02,Data on file.,ITT 人群,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,n=94,n=71,一项10年前瞻性研究，141新病人,一种DA激动剂金刚烷胺司来吉兰 结果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出现运动波动；服药3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；,早期PD的

40、药物治疗抗胆碱能药和金刚烷胺,由于认知损害明显，倾向于在老年（60岁以上）患者中不用，而用于较为年轻的以震颤为主要表现的轻度PD,早期PD的药物治疗已起用LD治疗的病人如何处理,多数医生选择增加激动剂而 不是增加LD剂量，研究证实，这样可以减少运动并发症的危险,早期PD的药物治疗息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？,二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。目前的看法，没有理由在早期病人中常规使用控释片，因为控释片价格更贵，用量增加，也没有提供额外的临床改善,运动并发症的治疗剂末现象（1）,加用激动剂 加用COMTI 如无异动症，可增加LD剂量，或不改变每日总量情况下增加服药次数 使用LD长效制剂,运动并发症的治疗剂末现象（2）,减少饮食中蛋白含量或服药时避开蛋白饮食的时间 皮下注射