药物临床试验质量管理规范

1、药物临床试验质量管理规范,Good clinical practice, GCP,讲述内容,GCP的形成与发展 中国GCP的概要 我国实施GCP目前存在的主要问题,一、 GCP的形成与发展,20 世纪初的医学 药物来自植物、动物、矿物的天然药物，根据经验选择； 对药物的安全性或疗效没有控制； 上市前不需要验证； 在美国，药品在一个个城市的药品展示会上做广告和销售。,美国食品药品管理局（FDA）的诞生,1906年，丛林出版，揭露了芝加哥 加工肉类时恶劣的卫生环境； 美国国会通过“纯食品与药物法”并 成立食品与药品管理局(FDA)； 要求每种药物的标签必须 准确； 未要求检测安全性和疗效。,Upt

2、on Sinclair,联邦食品、药品和化妆品法案,1937年，美国“磺胺酏剂”事件，共发现358名病人，死亡107人 ； 1938年，联邦食品、药品和化妆品法案通过； 要求任何药物上市前都应做安全性和疗效方面 的检测。,二战期间纳粹的人体实验,数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。 在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验； 长期饥饿的实验。,1947年纽伦堡审判,骇人听闻的纳粹实验暴露给公众 23 名纳粹医生受到了战争罪行的审判,一名波兰证人在法庭 展示了气性坏疽实验 给腿部留下的伤疤,纳粹医生 Karl Brandt 被 判处死刑,1948年颁布了纽伦堡法典,目的：防止这类暴行的再现。 主要

3、基本原则如下： 1. 受试者的参加必须出于自愿； 2. 在参加任何临床试验之前，必须知情同意； 3. 必须有实验研究提供有力的科学依据； 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或 伤害（do no harm）； 5. 在试验进行中的任何时间受试者有权退出。 人体研究伦理方面的第一部规章。,反应停的悲剧 Kefarver-Harris修正案,反应停 （沙利度胺）在1954年WHO做为 催眠药物注册,由于在妊娠期服用反应停导致的先天畸形,赫尔辛基宣言,1964 年，芬兰 最著名的生物医学研究的国际管理规范； 规定了在人体进行研究的基本原则和依据； 提出了以下概念： 研究方案由独立的伦理委员会批

4、准； 研究者应对受试者的医疗照顾负责； 书面知情同意。 1975 年在东京，1983 年在意大利，1989 年在香港 ，1996 年在南非，2001 年在爱丁堡曾对内容做了多次修订。,在美国科学研究的不当行为案例,Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒 (1957) 犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞 接种 (1963) Tuskegee 试验： 阿拉巴马的一组 美国黑人患了梅毒 后多年未予以治疗 (19301970),1977 年，联邦管理法典 针对在美国进行的临床研究的管理法规 提出了 “临床试验质量管理规范 (GCP) ” 和 “数据完整性 ” 的

5、概念 1978 年 , Belmont 报告 审核临床研究的伦理原则 ： 自主性 受益性 公正性,WHO 生物医学研究国际伦理指导原则,日内瓦， 1993 年 15 项指导原则 ，涉及广泛，包括 : 受试者知情同意 选择研究对象 资料的保密 意外伤害的补偿 伦理委员会的工作程序 申办者及所在国的义务 来自不同国家的 150 名代表审核了这份文件（包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等） 为发展中国家如何进行临床研究提出建议,国际协调会议 (ICH) 1996 年,临床试验规范的国际性指导原则为欧盟、日本 和美国的临床研究提供了统一的标准，以促进相互间接受临床研究的结果 其制定考虑

6、到了不同组织和地区的现行标准，包括欧盟、日本、美国、澳大利亚、北欧国家和世界卫生组织 (WHO) ICH-GCP 涵盖了以下三个方面的内容 : 保护受试者 试验的科学性 数据完整真实性,国际管理法规对临床研究的影响,过去 50 年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量 减少了科学研究中的不当行为； 统一了相关的法规，从而促进了临床研究的全球化 进程； 促进了许许多多治疗人类疾病的新药的开发，延长了寿命并提高了生活质量 。,青霉素 Alexander Fleming 1941,阿司匹林 Felix Hoffman 1900,我国GCP发展概况,1992年我国派员参加WHO组织GCP定稿会并酝酿

7、起草我国GCP； 1993年至今卫生部修改并颁布了28类药物的临床试验指导原则； 1997年卫生部药政局派员参加ICH大会，并参照ICH-GCP修订形成我国GCP试行稿； 1998年3月卫生部药品临床试验管理规范（试行）； 1998年8月国家药品监督管理局（SDA）正式成立；,1999年5月SDA新药审批办法、新生物制品审批办法、进口药品管理办法、仿制药品审批办法、新药保护和技术转让的规定； 2001年中华人民共和国药品管理法（新）； 2003年国家药品监督管理局（SDA）正式更名为国家 食品药品监督管理局（SFDA）。 2003年8月SFDA药物临床试验质量管理规范； 2005年2月SFDA

8、药品注册管理办法（新） 。,2001年新修订的药品管理法：药物临床试验必须严格按照GCP进行。 第三十条 药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。 所有承担临床试验的研究者及其他有关人员均应全面地掌握GCP所要求的内容并在研究工作中严格遵循。,二、中国GCP概要,GCP是有关临床试验全过程的标准规定，包括参入临床试验各方的责任以及方案设计、组织实施、监查稽查、记录分析、总结报告及质量保证等技术规范。,药物临床试验质量管理规范,质量标准,Good Clinical Practice,一个标准,GCP,保护受试 者的 安全 权益

9、,保证试验数据的 科学性 可靠性 准确性 完整性,两个宗旨,GCP,法规,伦理原则,科学原则,GCP,三个原则,GCP,2020/6/25,22,受试者,监督管理部门,伦理委员会,研究者,申办者,GCP,四方人员,GCP,GCP,准备,总结报告,实施、记录,批准,数据处理,五个环节,GCP,有关人员的资格和职责 临床试验的条件、程序及方案 试验资料的记录、报告、处理和存档 试验用药的准备、分发、使用和回收 SOP的制订和遵循 多环节的质量保证体系,六个方面,GCP,受试者的风险降到了最低； 按计划的进度和时间完成了试验； 试验的过程符合GCP及其他现行法规； 达到了预期的试验目的； 得到了准确

10、可靠的数据； 得到了试验药物充分的信息； 试验数据及结果被官方认可。,七个目标,GCP,GCP,G-ood design, conduct, and results C-redibility and accuracy of data P-rotection of subjects,中国GCP包括13章共70条内容，并有赫尔辛基宣 言人体医学研究的伦理准则及临床试验保存文 件两个重要附则。其要点如下： 1. 临床试验前的准备与必要条件 2. 受试者的权益保障 3. 试验方案 4. 研究者的职责 5. 申办者和监察员的职责 6. 记录与报告 7. 数据管理与统计分析 8. 试验用药品的管理 9.

11、质量保证 10. 多中心临床试验,（一）药物临床试验前的准备与必要条件,确定立项依据 临床试验用药 药物临床试验机构准备 研究者和申办者的协议,单位: 必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。 研究者: 具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力;并经过GCP培训。,（二）受试者的权益保障,伦理委员会 知情同意书,伦理委员会成员组成： 由1、医学专业人员 2、法律专家 3、非医务人员组成的独立组织 其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。 该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或

12、影响。,伦理委员会组成规定: 至少有5人组成 有不同性别的委员 有从事非医药相关专业的工作者 （法律专家） 有来自其他单位的委员 委员中参与临床试验者不投票 非委员专家不投票,伦理委员会职责 从保障受试者的角度严格审议方案。审议内容有： 1、审核药物临床试验方案及在实施过程中形成的相关修正方案。 2、审核研究者手册、知情同意书样稿。 3、审核受试者的入选方法及获取知情同意书的方式。 4、审核对受试药物所致受试者伤害的救治及补偿措施。 5、审核研究者的资格、经验及参加该项试验的时间保证等。,审核形式：会议 决议方式：投票 伦理委员会意见： 同意 不同意 作必要的修正后同意 终止或暂停已批准的试验

13、 签发书面意见，并附上出席会议委员名单、其专业及本人签名。 以批文形式及时通知药物临床试验主要研究者。,知情同意书 获得知情同意书是研究者的责任，受试者的权益。 知情同意书应获得伦理委员会的书面批准。 在受试者试验开始前获得。 当任何新方案变更或影响受试者决定的信息，均需修订。修订版知情同意书应经伦理委员会书面批准。通知受试者，并有记录。,知情同意书的内容 1. 受试者参加试验应是自愿的，有权随时退出试验而不会遭到歧视和报复，其医疗待遇与权益不受影响。 2. 提供给受试者的费用要适当。 3. 必须让受试者了解到，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。伦理委员会、SDA和申办者的工作需要时，按规

14、定可以查阅受试者的资料。 4. 告知试验目的、过程与期限、检查操作、受试者可能的受益和可能发生的风险，可能被分配到试验的不同组别。,5. 试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。 6. 受试者在药物临床试验过程中若发生与试验药物相关的不良反应时，获得及时治疗和补偿的权益。,知情同意的过程：应采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字（不能用专业术语）。 在获得知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代理人足够的时间了解试验的细节，并有机会获得对试验质疑的满意回答。 由受试者本人或其法定代理人在知情同意书上签署姓名和时间，执行知情同意过程的研究者亦应签署姓名和时间。,受试者或其法定代理人均无

15、阅读能力时，整个过程需一名见证人在场，经过仔细解释知情同意书后，受试者亲自签字，不能代签，见证人签署姓名和时间。 对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意，研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些患者也可以进入试验。同时应由其法定监护人签署姓名和时间。 如发现涉及试验用药的重要新资料，则必须将知情同意书作书面修改，送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。,（三）药物临床试验方案,制定符合GCP要求的临床试验方案 内容 方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。,（四）研究者的职责,与申办者协商制定临床试验方案。 按规定选定研究人员。 严格执行临床试

16、验方案。 若有严重不良反应事件，及时采取有效措施保护受试者，同时必须及时报告。 接受监察员的定期访视及SFDA的视察。 试验结束后，撰写总结报告。,（五）申办者和监察员的职责,申办者职责 申办者：发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。 1.向SDA递交新药临床试验申请。 向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同商定临床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发管理制度。,3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效措施以保护受

17、试者的安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要的补偿。 5.研究者不遵循方案或有关法规，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加试验并向SDA报告。,监察者的职责,1. 是申办者和研究者之间的主要联系人。 2.职责： 监查员应遵循GCP和SOP，督促临床试验严格按方案执行，研究者应配合监査员的工作。 监查知情同意书的签署，了解受试者的入选率及试验的进展状况。 监查试验数据的记录与报告正确完整。 监查所有不良事件记录和严重不良事件报告和记录。 监查员对CRF中数据的正确性与完整性进行监督。,（六）记录与报告,1. 记录 真实、准确、完整、及时、合法 原始病历（门诊病历）：原

18、始文件，数据来源，完整保存 病历报告表（CRF表）：便于数据规范填写，便于统计。 为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。 研究者根据受试者的代码确认表确认其身份。,2. 总结报告 随机入组实际病例数和实际完成的病例数； 有效性评价； 安全性评价； 多中心试验时，各中心间差异情况应予分析； 综合分析与结论。 注意：原始资料及总结报告，保存药物批准上市后五年。,（七）数据管理与统计分析,1. 数据管理的目的：将试验结果迅速、完整、无误地纳入报告，保证试验结果的准确性、科学性和可靠性。 2. 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。临床试验的统计结果的表达及分析过程中都必须采

19、用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试验始终。,（八）试验用药品的管理,试验用药品不得在市场上经销。 原始、详细和真实的记录：数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息。 临床试验用的所有药品的包装与标签必须符合试验设计的要求。在双盲临床试验中，试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。 监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。,（九）质量保证,建立临床试验质量保证体系（QA）： 申办者及研究者各行其责，严格遵守试验方案； 1. 标准操作规程（SOP）的制订和实施； 2. 试验单位对承担任务的质量控制（QC）。 3. SFDA或申办者对临床试验的系统检查：稽查； 4. SFDA对申办者和研究者工作的视察；,药监局视察、核查药物临床试验的要点,备案文件 各种记录：重点是药物发放记录 知情同意书 受试者入组随机化 病例总数 60的原始病历 方案违背（受试者选择，合并治疗、用药，治疗方案，疗程等） 不良事件，受试者权益的保护 CRF表填写 CRF表数据来源 数据库 数据的一致性 数据的真实性