毒理学基本概念-药理学

1、.,1,毒理学基本概念,.,2,1. 外源化学物,外源化学物（xenobiotics）在外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物，又称外源生物活性物质，是毒理学主要的研究对象 与之相对应的是内源性化学物，现代毒理学也研究有毒的内源性化学物，如自由基、同型半胱氨酸等,.,3,2.毒性,毒性（toxicity）：外源化学物能够造成机体损害的能力 是化学物固有的特性，主要取决于化学结构和理化性质 一般指急性毒性，用半数致死量（LD50）表示，是毒性分级（clasification）和标签（labeling）的重要依据,.,4,某些化学物的LD50,.,5,3.毒物

2、,毒物（poison, toxicant, toxic agent/substance）：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质（属法规管理名词） 毒物与非毒物之间没有绝对界限，取决于接触的剂量和接触的条件,.,6,4. 毒效应,毒效应/作用（toxic effect）：外源化学物本身或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与生物大分子成分相互作用，引起机体有害的生物学改变，又叫有害作用（adverse effect） 毒效应是化学毒物在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件可能影响毒效应 中毒（poi

3、soning）：指机体受毒作用引起功能或器质性改变后出现的疾病状态,.,7,5. 毒效应谱,毒效应谱（spectrum of toxic effects）：指毒效应的性质和强度的变化，可以从机体负荷增加、轻微生理、生化改变到出现中毒症状、体征，直至死亡： (1) 机体对外源化学物的负荷（body burden）增加 (2) 意义不明的生理和生化改变 (3) 亚临床改变 (4) 临床中毒 (5) 死亡 (6) 其它效应：致癌、致突变、致畸等,.,8,6. 靶器官,靶器官（target organ）：指外源化学物或其代谢产物直接发挥毒作用的部位，往往只限于一个或少数几个（镉、有机汞） 与局部化学物

4、或其代谢产物的浓度有关，但浓度最高的不一定是靶器官（铅、DDT）,.,9,7. 生物学标志,生物学标志（biomarker）：以前叫生物标志物，指对通过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其代谢产物以及它们引起的生物学后果的可测定指标。可分为： 暴露生物学标志（biomarker of exposure） 效应生物学标志（biomarker of effect） 易感性生物学标志（biomarker of susceptibility）,.,10,健康效应模式与生物学标志的关系,暴露,吸收剂量,靶剂量,生物学效应,健康效应,易感性标志,暴露标志,效应标志,.,11,8. 剂量,剂量（dose

5、）：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素（“The dose makes the poison”，Paracelsus）。包括： 外剂量：给药剂量（administered dose），应用剂量（applied dose），暴露剂量（exposure dose） 内剂量：吸收剂量（absorbed dose），送达剂量（delivered dose） 生物有效剂量（biological effective dose），也叫靶剂量（target dose）：指到达作用部位的量，或到达靶器官并与之相互作用的量 内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/kg, mg/m3, mg/L

6、表示,.,12,9. 效应与反应,效应（effect）：也叫量反应（gradual response），指外源化学物与机体接触后产生的生物学改变，可以用计量单位来表示，如mg、mmHg、U等，属于计量资料 反应（response）：也叫质反应（quantal response），指外源化学物与机体接触后产生某种效应的个体在群体中所占的比率，一般用百分率或比值表示，属于计数资料,.,13,10.剂量-反应(效应)关系,是毒理学最重要的概念之一，有重要的毒理学意义： 有助于发现化学物的毒效应性质 可用于比较不同化学物的毒性 有助于确定机体易感性分布 是判断外源化学物与机体损伤之间有因果关系的证据

7、是安全性评价和危险度评估的重要内容,.,14,11. 毒性参数,上限参数（致死剂量） 绝对致死剂量（absolute lethal dose, LD100） 半数致死剂量（median lethal dose, LD50 ） 最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD or LD01） 最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose, MTD or LD0）,.,15,毒性参数,下限参数（无作用剂量、阈剂量） 最大无作用剂量（maximual no-effect dose, ED0）：外源化学物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法

8、和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） 观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某种有害作用的最低剂量 NOAEL 和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化,.,16,毒性参数,阈剂量（threshold dose）：指外源化学物使接触对象开始发生效应（个别个体出现某种最轻微的异常改变）所需的最低剂量，也叫最小有作用剂量（minimal e

9、ffect level, MEL） 有害效应的阈值是介于NOAEL与LOAEL之间的一个理论值 可分急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）和慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch） 可以随着观察指标和检测手段的更新而变化,.,17,12. 安全限值,安全限值（safety limit）相当于卫生标准，是对各种环境介质（空气、水、土壤、食品等）中含有化学、物理和生物有害因素的限量以及人群接触这些有害因素的限量要求。在低于安全限值范围内，根据现有的认识，不会出现直接或间接的损害作用（健康危害） 制定安全限值的重要依据是毒理学资料，包括动

10、物实验资料和人群研究资料，其中最重要的参数是NOAEL和LOAEL。一般是： 安全限值 = NOAEL或LOAEL / 不确定系数或安全系数 （现在倾向于用BMD代替NOAEL或LOAEL）,.,18,安全限值,每日允许摄入量（acceptable/allowable daily intake, ADI）：指正常成人每日从外环境摄入体内的特定化学物的总量（mg/kgbw）。在该剂量下，终身每日摄入某化学物不会引起人体健康的任何可测知的健康危害。一般用于人为加入的化学物，如食品添加剂、农药或兽药残留等。也可以是AWI 可耐受摄入量（tolerable daily intake, TDI）：用于不

11、可避免的污染物。也可以是TWI 临时每周耐受摄入量（provisional tolerable weekly intake，PTWI）：用于有蓄积性的污染物，如重金属,.,19,安全限值,参考剂量（reference dose，RfD）：为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值。用于有阈值的危险度评价，人群（包括敏感亚群）在终身接触该剂量水平化学物质的条件下，预期发生非致癌性有害效应的危险度可低至不能检出水平 实际安全剂量（virtual safety dose, VSD）：用于无阈值的效应，如化学物的遗传毒效应、致癌作用。指肿瘤超额发生率低于可接受危险度水平（10

12、-6，即百万分之一）所对应的暴露剂量,.,20,安全限值,最高允许浓度（maximum allowable concentration, MAC）：一般指作业场所空气中某种有害化学物不能超过的浓度限值。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。也可用于生活环境（大气、水体、土壤）有害物质的限值。食品毒理学中的有害物质在各种食品中的最大残留量也与此类似 阈限值（threshold limit value, TLV）：美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）推荐的生产车间中有害物质的职业接触限值。绝大多数工人反复接触不致引起有害损害作用，但不排除个别敏感个体可能出现职业危害

13、,.,21,毒性参数和安全限值与剂量轴,.,22,毒作用带,毒作用带（toxic effect zone）：表示外源化学物毒作用特点，是对LD50 等表示某一个“点”的剂量参数的补充 急性毒作用带（acute toxic effect zone, Zac）：半数致死量与急性阈剂量的比值。 Zac小，说明从轻微损害到急性致死的剂量范围窄，引起急性中毒死亡的危险性大 Zac = LD50 / Limac 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone, Zch）：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。 Zch大，说明急性与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由极轻微毒效应到明显的中毒表现之间发展

14、的过程比较隐匿，易被忽视，因此发生慢性中毒的危险性大 Zch = Limac / Limch,.,23,毒作用范围,用NOAEL表示阈剂量，毒作用带相当于毒作用范围（margin of toxic effect, MOT） MOTac = LD50 / NOAELac MOTch = NOAELac / NOAELch,.,24,药物治疗指数和安全范围,治疗指数（therapeutic index, TI）：表示药物的安全性，TI 越大，安全性越高。TI = LD50 / ED50 安全范围（margin of safety, MOS）：最小致死剂量与药效ED99的比值：MOS = LD01 / ED99 只能用于单次给药 用于质反应（反应率）,.,25,安全范围和暴露范围,暴露范围（margin of exposure, MOE ）：人群暴露量的估计值与动物实验获得的NOAEL之间差异的大小 MOE = NOAEL / 人群暴露剂量 （MOE大，危险性小） 安全范围（margin of safety, MOS ）：人群暴露量的估计值与安全限值之间差异的大小 MOS =