肺部真菌的诊治

1、肺部真菌病的诊治,华中科技大学附属协和医院呼吸科 贺新良,常xx, 男，35岁,常xx, 男，35岁，住院号 895810 持续高热2周，无咳嗽、无咯痰、无咯血,常xx体温,常xx血清免疫球蛋白,常xx胸CT片,常xx胸CT片,如何进一步处理？,纤维支气管镜周围型病变，不易诊断 经皮肺穿刺活检距胸壁远，气胸风险大 痰检无痰，没法检查 诊断性治疗： 抗痨？ 抗Gram(+)菌？ 抗Gram(-)菌？,当地医院抗痨2周无效,夫烯地酸无效,美罗培南无效,Day 0,Day 10,Day 3,侵袭性肺曲霉菌的CT影像演变,Caillot D et al, J Clin Oncol 2001;19:25

2、3-9,结节伴随晕轮征是肺曲霉菌病的早期征象,Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.,晕轮征的病理学基础,曲霉菌感染类型与宿主的免疫力关系,免疫功能低下,Frequency of aspergillosis,过敏,Frequency of aspergillosis,Acute IA,Subacute IA CNPA,Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing,ABPA Allergic sinusitis,IA=invasive aspergillosis CNPA=Chroni

3、c necrotizing pulmonary aspergillosis ABPA=allergic bronchopulmonary aspergillosis,腐生性曲菌病(曲霉肿),air crescent sign 空气新月征,Allergic bronchopulmonary aspergillosis,2 months later,Semi-invasive (Chronic Necrotizing) Aspergillosis,Airway-invasive Aspergillosis,Bronchopneumonia aspergillosis,常xx胸CT:晕轮征,常xx体

4、温变化与药物治疗,伊曲康唑 ALT 79,3天后，ALT 122 改伏立康唑0.2Bid,伏立康唑 4天后，ALT 66,常xx抗真菌治疗9天后,常xx抗真菌治疗9天后,彭xx，喉癌术后,彭xx，喉癌术后，痰检找到曲霉菌丝,彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后,彭xx，喉癌术后，两性霉素治疗25d后,两性霉素的优缺点,便宜 抗真菌谱广 毒性大 往往需要激素减毒，有加重感染的危险 疗程长,真菌感染当前的趋势和困惑,深部真菌感染在增加！ 念珠菌感染在增加？ 白念感染比例下降 非白念感染比例在增加！ 霉菌(非酵母菌)感染在增加？,武汉某大学医院1993年3月1995年12月 医院内真菌深部感染调查

5、,病原菌1725株,262株真菌构成比,韦莉萍，等.中华医院感染学杂志,1998;8(1):28-30,上海某大学医院1997年10月1999年12 月的医院内真菌感染进行前瞻性调查,送检细菌、真菌培养标本2312 份 真菌842 株, 检出率为36. 42% 细菌950 株, 检出率为41. 09% 同时检出真菌和细菌742 份, 病原总检出率为45. 42%,842 株真菌的构成比,尹有宽, 等，中华医院感染学杂志，2004, 14(11):13081320,Oral thrush 鹅口疮,The white material are masses of the yeast,气管念珠菌病,

6、霉菌(非念珠菌)感染 真的很少吗？,日本：内脏真菌感染流行病调查,方法 尸检标本肉眼及病理检查 真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料 真菌病定义 真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染 时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年,Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738,1969年-1994年日本尸检真菌 感染率(真菌感染/尸检数)和病菌构成状况,Yamazaki T,

7、 et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738,感染率,Distribution of causative agents of mycoses by organ,1990-1994 Japan,1989年与1994年日本严重真菌感染病因比较,Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:17321738,德国Frankfurt/main大学医院 1978-1992年尸检真菌感染趋势,感染率% / 构成比%,Groll AH, et al. J I

8、nfect. 1996 Jul;33(1):23-32,Retrospective analysis of all 8124 autopsies between 1 january 1978 and 31 December 1992 (10 891 patients in total, 真菌感染率74.6%),北京某大医院1953-1993年 尸检深部真菌感染情况,70% (60/85) 存在肺部真菌感染 类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等) 占15% (13/85) , 霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/85),85/3447=2.47%深部真菌感染,杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学

9、杂志. 1996; 76(5):352-354,感染率%,美国19801997年间 侵袭性真菌感染死亡率趋势,McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641,1981,1986,1991,1996,率/10万人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,问题和困惑,体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？ 浅表感染和念珠菌属易于检测阳性 深部侵袭性感染不易找到病原体 其他的检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展 为什么非白念感染的比例在增加？ 氟康唑的选择性压力？ 检测技术的进步？ 为什么尸检曲菌感染的比例会增加？ 治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？

10、生前曲菌感染的诊断率低下,影响当前机会性真菌感染流行趋势的因素,易感宿主增加 诊断真菌感染的水平提高 移植技术的变化 激素和免疫抑制剂应用增多 抗生素预防性治疗增加,Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:16926,Spores inhaled,Germination,Mass of hyphae (plateau phase),Hyphal elongation and branching,Aspergillus Life-cycle,Aspergillus fumigatus 烟曲霉菌,(a) High-power photomicr

11、ograph demonstrates conidiophores with the characteristic head appearance and minute spores. (b) Medium-power photomicrograph shows septate hyphae branching at an angle of approximately 45,曲菌病分类,呼吸道/鼻持续定植曲菌,呼吸道/鼻吸入曲菌,侵袭性曲菌病 急性 (3 月) 慢性空洞型肺曲菌病 肺曲菌球 慢性致纤维化性肺曲菌病 慢性侵袭性副鼻窦炎 上颚窦曲菌球,过敏性 过敏性支气管肺曲菌病(ABPA) 外源

12、性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA) 哮喘合并真菌过敏 过敏性曲菌性副鼻窦炎(嗜酸性真菌性鼻副鼻窦炎),肺部曲菌病分类,腐生曲菌病(曲菌球) 过敏性支气管肺曲菌病 半侵袭性曲菌病(慢性坏死性曲菌病) 肺侵袭性曲菌病(IPA) (acute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis) 血管侵袭性曲菌病,儿童和成人致病性曲菌种类分布,Species 儿童1 成人2 (n=26 isolates) (n=256 isolates) 烟曲霉 4 171 (

13、67%) 黄曲霉 17 41 (16%) 黑曲霉 1 14 (5%) 构巢曲霉 1 2 (5%) 土曲霉 3 8 (3%),1 Walmsley S, et al. Pediatr Infect Dis J 1993;12:673-82. 2 Perfect JR, et al. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.,美国24所医学中心曲菌培养阳性调查1,1995.1.1 to 1995.12.31.,*ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis. 1Perfect JR, et al. Clinical Infect

14、ious Diseases 2001; 33:182433,曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型,Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433,曲霉菌培养阳性患者的基础疾病,%,Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433,侵袭性曲霉菌病危险因素,高危 (%) 同种异体BMT 25/39 (64) 白细胞减少 39/61 (64) 血液系统恶性 53/106 (50),中危 (%) 自体BMT 4/14 (28) 营养不良 27/99 (2

15、7) 皮质激素 78/381 (20) HIV 26/138 (19) 实体器官移植 21/124 (17) 糖尿病 17/151 (11) 基础肺部疾病 45/477 (9) 实体器官肿瘤 10/126 (8),低危 (%) 囊性纤维化 1/127 (0.7) 结缔组织疾病 0/28 (0),BMT, bone marrow transplant. Number to the left of the virgule, no. of cases of IA; number to the right of the virgule, no. of cases in which an Aspergi

16、llus species was isolated. Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433,器官移植后感染的常见顺序,常见院 内感染,0,1,2,3,5,4,6,Fishman JA, et al. NEJM. 1998, 338:1741-1751,EBV, VZV, influenza, RSV, adenovirus,细菌,病毒,真菌,Pneumocystis,Aspergillus,Cryptococcus,Candida,移植后月数,不常见或机会性感染,社区获得性或持续感染,寄生虫,曲霉菌病的治

17、疗,Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus. Clinical Infectious Diseases 2000;30:696709 Australian Guidelines for use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections (2003). .au,制霉菌素,两性霉素B (1958),灰黄霉素,5-FC,咪康唑,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,L

18、-AmB ABCD ABLC,特比萘芬,# of drugs,抗真菌药物的50多年历程,抗侵袭性真菌药物分类,多烯类 两性霉素B的各种剂型 拟核苷类 氟胞嘧啶(flucytosine) 棘球白素 Caspofungin卡泊芬净 Micafungin米卡芬净 Anidulafungin阿尼芬净,吡咯类 Ketoconazole酮康唑 Itraconazole伊曲康唑 Fluconazole氟康唑 Vericonazole伏立康唑 Posaconazole泊沙康唑 Ravuconazole雷夫康唑,二性霉素,二性霉素-B脱氧胆酸 (DAMB) 二性霉素-B脂质体 AMB colloidal dis

19、persion, ABCD AMB lipid complex, ABLC Liposomal AMB, LAMB,吡咯类抗侵袭性真菌药,Ketoconazole Itraconazole Fluconazole Vericonazole Posaconazole Ravuconazole,棘球白素(棘白霉素),Caspofungin Micafungin Anidulafungin,They have potent and broad-spectrum, potentially fungicidal in vitro activity against C. species and cause severe structural damage to the hyphal elements of Aspergillus spp.,抗真菌药物治疗靶位,侵袭性曲霉菌病伏立康唑与两性霉素对照研究,全球最大规模侵袭性曲霉菌病初始治疗方案评价 疗效 安全性 耐受性 前瞻性、随机、对照研究 全球95个研究中心参加 如初始治疗药物无效或不耐受，可改用其它抗真菌药 独立的数据审核委员会诊断和结果进行核定,Herbrecht R et al. N Eng J Med