天然产物化学第一章

1、 神农尝百草，公元前2700年 商代伊尹用药草而为汤液的记载 西周已有食医、疾医(内科)、疡医(外科)、兽医分工，公元前1027年 诗经中记有到现在还应用的药草50余种 山海经中有药物139种，公元前770-220 神农本草经中有药物365种，公元前221年,我国天然药物的种类和资源, 本草经集注收药730种，南北朝 唐本草载药844种，公元659年 经史证类备急本草收药1300多种， 宋朝 本草纲目载药1892种，公元1596 本草纲目拾遗 载2608种，清朝 神农本草经中有药物365种，公元前221年， 全国性的药用植物资源普查，目前已知天然药物资源有12807种，上世纪80年代,民族药、

2、民间药 当前占地球面积2/3的海洋中所蕴含的生物资源不断得到开发。随着海洋生物的发现和基因调控水平上建立起来的新的生物活性测试体系进行广泛的筛选，还将会发现更多的天然药物。 从1957-1976的二十年间,美国国立肿瘤研究所和国立肿瘤化疗服务中心,对美国、墨西哥、巴基斯坦、西班牙、捷克、土耳其、乌拉圭等国家的20525种植物的67500个提取物，进行了抗肿瘤活性筛选，其中发现189科，1225属，2127种植物的2787个提取物显示对一种或一种以上的瘤株具有抑制活性。 据有关资料记载，世界有250000种高等植物，进行过研究和活性筛选的不足10，因此，天然药物研究的潜力是巨大的。,（一）探讨天

3、然药物治病的物质基础，探索中药防治疾病的原理。 可阐明中药产生功效的究竟为何物质。 为探索中药防治疾病的原理提供了前提和物质基础。,二、 天然产物化学在医药事业中的作用,（二）控制天然药物及其制剂的质量 从天然药物中分离出有效成份作为对照品，对药材进行定性和定量测定，则可有效地控制药品的质量，确保临床疗效。,（三）减低原植物毒性，并提高疗效,寻找有效成分，除去无效而有毒成分，以降低其毒性，提高疗效。,从某种植物中提取得到某一种的有效成分后，通过物理方法或化学方法确定其有效成分的理化性质和鉴别方法，再进一步检测其他天然药物是否也存在此成分，如果存在，则扩大了有效成分的资源。 例如：从毛茛科植物中

4、黄连中提取小檗碱，后在小檗科，防已科，芸香科植物中得到。,（四）扩大天然药物的资源,（五）进行新化合物的研究（化学合成或结构改造）,临床新药的来源途径 ： 合成一系列化合物，进行药理实验筛选。 中药中筛选活性成分，再合成新药或制备衍生物。 例： 青蒿 青蒿素 二氢青蒿素、蒿甲醚等。 古柯叶中分离的古柯碱：合成了普鲁卡因：结构简单，毒性低, 1769年，将酒石（酒石酸氢钾），用钙盐硫酸法分解制得酒石酸（K. W. Schelle，舍勒瑞典） 1804年, 鸦片中得到吗啡（Dorosone，法） 1806年, 鸦片中得到吗啡（Serturner，德） 1810年, 金鸡纳碱、奎宁碱（Gomez）

5、1806-1860年, 生物碱历史的灿烂时期 随后各国医药的交流促使天然药物进入了一个快速发展的时期,（一）国外的研究,三、天然产物化学的发展史和发展趋势,发展迅猛的原因-技术进步,过去，一个天然化合物从天然药物中分离、纯化，到确定结构、人工合成需要很长的时间。 如从鸦片中（Opium）得到的吗啡（morphine）,1804年，发现 1918年，确定结构 1952年，人工合成,如利血平（reserpine）, 5年时间 现在只要短短几年的时间甚至几天的时间，且所需要的样品量也减少 -分子量小于1000，只需1mg的样品,分离手段更先进：由柱色谱到快速色谱，到HPLC，气相色谱等。 检测手段更

6、先进：从降解结构解析到质谱到核磁共振谱，到核磁共振二维和三维技术。,美登木碱 (Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),长春碱 (Vinblastine) 长春新碱 (Vincristine),1. 古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 1）冶金的实践 古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。 上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载,宋应星著： 天工开物 记载有锌的冶炼和氧化 锌(亚铅华)的制备。 明崇祯十年 (1637年),我国明确记载锌的冶 炼，其后经印度传至西欧。,（二）国内发展史,黄降汞

7、(HgO)、白降汞Hg(NH2)Cl软膏等一直作为世界药物用到现在。 朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,汞 (Hg)、白砂KH(SO4)2、食盐(NaCl) 配伍，经升华而得轻粉(Hg2Cl2) 。 水银加硫磺升而为银珠（HgS）。,2） 炼丹与无机合成药物的实践 炼丹实践中发展汞制药物、锌制药物 世界上最早的无机合成化学药物：水银 (Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2),3） 炼丹术与升华药物的实践发现 炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,洪遵 (1176年) 经验方,才提出樟脑纯

8、品。,详细记载樟脑有关提炼和升华 精制的操作。,“樟脑”始见于经验方，由马可波罗带到西方。,明弘治 (1505年) 本草品汇精要,有樟脑记载。,欧洲18世纪 下半叶,4）汞齐法技术的实践 汞齐法曾用为冶金术。 “银”在名医别录中被列为中品，用作镇惊剂。 “银膏”是“用白锡和银箔及水银合成之，凝硬如“银”，用于 “补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。,记载着唐本草的制银屑法： “银铂以水银消之为泥，合硝石 及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为 粉及细”。,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,硝石列为上品，硫磺列为中品药。,神农本草经,本草纲目,当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”，从而成为世界上制

9、造弹药、爆破剂、火箭的先导。 其产生爆炸的原因是：,5）黑火药的配伍实践,黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。,“黑火药”配方,主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、 木炭(C)三者的粉末混合物。,2KNO3 3CS N2 + 3CO2 + K2S 1694卡,商周(前256 前1766),酿酒业十分成盛行,6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践,诗经(前476776年),记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字,记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物， 经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。,齐民要术(五世纪),圣惠方(932992年),用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲 发酵制得的没食子酸

10、。,记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。长 霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的 有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要 早二百多年。,发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子 酸鞣质资源生产没食子酸。,本草纲目(1518-1592),改正日本药局方注释(第六版)(1953年),但古代中国早在这之前就有了明确的记载。 明代李延的医学入门（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。书中谓“五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取出。” 本草纲目（1596）卷39中则有“看药上长起长霜，则药已成矣”的记载。这里的“生白”、“长霜”均为没食子酸生成之意，是世界上

11、最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了二百年。,樟脑的记载在中国最早见于1711年洪遵著的集验方一书，后由马可波罗传至西方。 本草纲目卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。 医药化学源于中国.,在 “射网” 的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死”。 这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。,7） 提取分离纯化方法制取纯成分的实践,除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧

12、酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。 关于“秋石”的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作。,本草纲目拾遗 (1765年),本草纲目 (1518-1592),我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代科技史五十余年，在其巨著中国科学技术史中写道： “现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。” 他指出“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus, 14931541) 将水银等矿物作药物 的时候， 存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。” 他还指出：“ 中国药

13、物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”,国外学者的评价：,2. 近代天然药物化学的引进和创建阶段 1) 二十年代：开始研究麻黄素，通过分离，制备及药理研究，使麻黄碱成为世界性常用药物。 同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。 2) 三十年代 ： 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。 赵承嘏、黄呜龙等：延胡索延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine) 庄长恭等：粉防己防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine),延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱

14、 R=OH,3) 四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参、射干、使君子等也做了许多工作。 这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段 五十年代以后 1）利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。 2）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。 3）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。 4）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。 5）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。 6）合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,(一) 化学结构研究 1. 快速,（三）天然药物化学研究发展趋势,2. 微量,3. 准确,(二) 研究方向,人参粗总皂苷: 天 然 4.1 % 组织培养