思美泰治疗肝硬化以及梗阻性黄疸的使用

1、思美泰 快速修复肝细胞，促进再生， 延长肝硬化患者的生命,消化科用(1),病毒性肝炎 慢性酒精中毒 非酒精性脂肪性肝炎 胆汁淤积 肝静脉回流受阻 工业毒物或药物 ,陆再英.内科学（第7版）M. 人民卫生出版社. 2008.446,肝硬化病因,多种病因,肝细胞弥漫变性、坏死,肝细胞再生和 纤维结缔组织增生,肝纤维化,肝硬化,陆再英.内科学（第7版）M. 人民卫生出版社. 2008.446,细胞因子 （TGF-、PDGF、TNF-a、IL-10） 过量活性氧,胆汁酸,HSCs激活,ECM沉积,核受体激活,ICAM-1,发病机制,肝硬化治疗要点,休息饮食 护肝退黄治疗 抗病毒治疗 营养支持治疗 消除

2、病因或诱因 治疗并发症 出血 腹水 肝昏迷 肝癌 肝移植,修复肝细胞，促进再生延缓纤维化，延长生命,80左右的肝硬化患者有不同程度黄疸，15-25肝硬化患者伴有皮肤搔痒。 原因: 肝细胞变性、坏死造成肝细胞障碍，导致对胆红素的摄取、结合或排泌等任何一环节功能障碍，均可引起黄疸。 纤维细胞增生，肝小叶结构破坏， 胆红素排泌障碍，不能排入肠道而反流入血中引起黄疸。,漆德芳.肝硬化M. 北京科学技术出版社. 2000. 70.178.,肝硬化与黄疸,慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50,Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology,肝

3、硬化 n=26,酒精性肝硬化 n=12,肝炎后肝硬化 n=14,腺苷蛋氨酸合成酶 （pmoles/min./mg）,思美泰口服一周起效,双盲,安慰剂,对照 220例患者参与研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC 治疗组:思美泰800mg口服，bidx2周; 对照组:安慰剂,*,*,*,*,口服一周起效，显著降低STB和ALP 思美泰口服治疗1周，STB和ALP即显著下降，与安慰剂组有统计学差异(P0.05),*P0.05; *P0.01,Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.,思美泰降低胆红素 改善肝功能,血清总胆红素,血清总A

4、LT,组间比较 *P0.05， *P0.01,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。,思美泰在治疗第一周即显著改善患者肝功能,思美泰可抑制TNF-等多种炎症因子延缓纤维化进展,肝纤维化,抗炎,抗纤维化,激活IL-10,抗氧化,思美泰对活性氧物质（ROS）的作用,* P0.05 vs单用乙醇组,Mara del Pilar Cabrales-Romero, World J Gastroenterol 2006

5、 March 28; 12(12): 1895-1904,思美泰显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平,思美泰抑制TNF-对肝细胞的损伤,Z. Song et 3. Henar Hevia, HEPATOLOGY, Vol. 39, No. 4, 2004,TNF-：肿瘤坏死因子， LPS：脂多糖， MTA：5-甲硫腺苷,* P0.05 * P0.01 vs 单用LPS,腺苷蛋氨酸显著降低LPS所致TNF-浓度,思美泰提高IL-10浓度，抗纤维化,Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003,

6、* P0.05,腺苷蛋氨酸组IL-10浓度明显增高,*,*,思美泰可抑制肝星状细胞的活化,防止肝纤维化的发生,思美泰对初期培养的肝星状细胞形态学的影响,治疗前,治疗后,肝星状细胞活化增殖,肝星状细胞趋于静止,Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells, European Journal of Pharmacology 509 (2005) 31 36,思美泰生成内源性GSH 促进肝细胞再生,*P0.05

7、： vs.剖腹 oP0.05: vs.PH+B #P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO,*,SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性， 而外源性GSH反而抑制肝细胞再生,PH ,部分肝切；B ,缓冲液 ; SAM ,腺苷蛋氨酸 ; GSH, 谷胱甘肽; BSO：丁胱亚磺酰亚胺,Holecek M et al: Buthionine sulfoximine, S-Adenosylmethionine and glutathione, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 50 (11), Nr.12 (2000),PH+BSO PH+BS

8、O+SAM PH+BSO+GSH,思美泰长期使用，提高肝硬化患者的生存率,生存时间：到死亡及肝移植的时间,Jose M. Mato, et al. Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089,一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美泰，1200mg/天),生存时间（月）,累计生存率,95%CI 0.72-0.92,95%CI 0.56-0.80,思美泰,安慰剂,P=0.046,思美泰在梗阻性黄疸手术后的应用 加速黄疸消退，促进肝功能恢复，减少术后并发症,黄疸的危害 思美泰在梗阻性黄疸手术后的应用,术前胆红素水平越高，术后

9、并发症发生率越高,312例梗黄患者，按血清胆红素水平分为四组：A 组171mol/ L ；171mol/ L B 组 200mol/ L ； 200mol/ L C组 342mol/ L；D组 342mol/ L 。观察不同组的术后并发症发生率：,P 0.05,P 0.01,P 0.01,金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨。 中国实验诊断学 2006；20（8）：762-764,P 0.01,P 0.01,胆红素水平与术后并发症的关系,高胆盐、高胆红素血症,枯否细胞功能障碍,免疫系统 损害,肝细胞受损,蛋白合成障碍 胶原合成变慢,内毒素血症,肺部感染,肝功能不全,切口

10、愈合 延迟,肾功能不全,金光华等。中国实验诊断学 2006；20（8）：762-764 王长友。 中国综合临床 2004；20（8） 白向东等。 山西职工医学院学报 2008；18（1）,梗阻性黄疸的危害 思美泰在梗阻性黄疸围手术期的应用,梗黄治疗关键： 解除梗阻、迅速退黄、恢复肝功,及早解除梗阻是基本治疗措施。 在减黄手术后和解除梗阻的围手术期合并使用保肝药物有利于患者黄疸加速消退，恢复肝功能，减少并发症发生。,李勇等。还原型谷胱甘肽在梗阻性黄疸手术患者后肝功能保护中的作用。 药品评价 2008；5（7）：306-307,胆道引流术后即用思美泰 加快黄疸消退、明显改善症状,P =0.036,

11、梁力建、李宁等。阻塞性黄疸外科引流病人应用腺苷蛋氨酸的多中心临床研究。 中国肝胆外科杂志 2001；7（10）：612-614,一项国内进行的多中心临床研究分析了思美泰在引流术后应用对黄疸及肝功能的影响 对照组进行常规治疗（胆道引流术、输液、抗生素、维生素C、维生素K，不给予保肝利胆药物治疗）思美泰组于手术后当天静脉注射思美泰，0.5g每日两次，给药持续到术后第9天，其余治疗同对照组,P =0.000,P =0.007,P =0.014,P =0.004,思美泰有效改善胆道梗阻后氧应激损伤,急性胆道梗阻模型大鼠分为 SOR：假手术组；EBO:肝外胆道梗阻组组分为四个亚组 A组：生理盐水 B组：

12、SAM注射用溶剂、 C组：SAM5mg/kg/d D组：SAM10mg/kg/d。,GONZALEZ-CORREA ET AL. HEPATOLOGY Vol. 26, No. 1, 1997,*,*,*,*,*,*,与生理盐水组比较* p 0.05；*p 0.0001；*与A、B组比较p 0.01,思美泰显著改善肝功能,*,*,*,*,*,*,*与A、B组比较p 0.005；*与A、B组比较p 0.0001；*与A、B组比较p 0.05,GONZALEZ-CORREA ET AL. HEPATOLOGY Vol. 26, No. 1, 1997,文献支持,资料显示： 思美泰对纤维化有效，安全

13、性好PPC(多元不饱和磷脂胆碱)对酒精性肝纤维化患者无效； 而UDCA(熊脱氧胆酸)对原发性胆汁性肝硬变引起的纤维化有效；,Current and Future Anti-Fibrotic Therapies for Chronic Liver Disease 慢性肝病的抗纤维化治疗现状和前景（USA 2008.12 发表）,IL：白细胞介素； TNF：肿瘤坏死因子； HCV:丙肝病毒； NASH：非酒精性脂肪性肝炎,Rockey DC. Current and future anti-fibrotic therapies for chronic liver disease. Clin Liver Dis. 2008;12(4): 939-62, xi.,思美泰多重机制360保护肝细胞、改善肝功能,Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992,6大益处 修复肝细胞，增加胆汁流速 抗氧化，减少肝细胞的损害 解毒，抵抗有害物质