纳米递药系统研究进展及发展前景

1、.纳米递送药系统的研究进展和发展前景四川大学华西药学院靶药和释药系统教育部重点实验室张志荣2009.9. 6天津医科大学，目录一、纳米技术在药学领域的发展二、纳米递送药系统的研究进展三、可能进入实用四、需要解决的问题和思考五， 靶向递药系统的几个重要发展方向有：一、纳米技术在药学领域的发展过程，1976年Birrenbach等人首先提出了纳米粒子和纳米胶囊的概念，1977年Couvreur等人提出了NP进入细胞， 发现有溶酶体的倾向的1978年Kreuter等人用NP进行了疫苗载体的研究，1979年Couvreur等人用NP进行了抗癌剂载体的研究，90年代NP的研究成为药学领域的研究焦点之一。

2、纳米分发系统、纳米技术、纳米材料在药学领域创造了纳米分发系统。 一种纳米脂质体，包含纳米载体和纳米药物纳米粒子、纳米球、纳米胶囊、纳米胶囊和纳米胶束。的纳米脂质体(nano-lip 纳米乳液(Nano-emulsion，NE )等NP一般是指由天然或合成的高分子材料制成的粒度为纳米级(1-1000nm )固体胶体粒子，纳米系统的主要特征是增加药物吸收： NP高度具有表面积大的特殊表面性能(例如生物密合性、电性、亲和性等)，有利于增加药物在吸收部位的接触时间和接触面积，另外，由于NP对药物具有明显的保护作用， 药物的吸收和生物利用度可以提高控制药物的释放：根据载体材料的种类和性能(如分子量和比例

3、等)的不同、制造NP的过程的不同、NP的结构等的不同，可以使药物具有不同的释放速度，改变药物体内分布特征： NP进入体内由于网状内皮系统的吞噬作用，可以吞噬细胞丰富的肝脏、脾脏、肺和淋巴组织等，尤其是较小的NP可以进入骨髓组织。 NP改变了可以积极靶向组织的药物转运机制，例如通过抗体、通过配体或磁场等，NP可以提高药物对生物膜的渗透性，有利于药物特殊部位的治疗，如提高药物对血脑屏障和细胞膜的渗透性阻碍微粒类TDDS上生产和临床的重要问题是药量为0.1%-14%的流程复杂：除喷雾干燥法外，稳定性差的：胶体注射剂的物理稳定性药代动力学模型：需要建立新数学模型的载体材料的问题：需要静脉注射的高分子材

4、料、纳米药物系统的研究.二、纳米药物系统的研究进展，一些重要进展制造技术：乳化硬化、界面缩聚、乳液聚合喷雾干燥等载体量： 40%以上的载体材料：不可分解-可分解的体内靶向性：粒径， 表面状态的药效和毒性：载体体内分解途径临床研究：研究1993年德国阿霉素纳米粒子1993年至2000年中国108例临床研究制造方法和剂量： 1985年Dougles:温度、搅拌、浓度、氧化剂、电解质1989年Lenaerts:用粒径10-20nm，1990目前，张志荣课题组通过将Zeta电位控制在-50mv以上，使剂量达到46%。， 剂量进展情况-胰岛素瀬BCA 3 12 Damge氟尿嘧啶PBCA 2.52潘卫三

5、斑蟆素白蛋白1.28左右宇慧阿奇霉素PBCA 6.35 Gasco伯喹诺PBCA 4.56 Douglas羟氨苄西林pbca 14.3 roll land- - -例如，甲基蒽醌的氰基丙烯酸酯正丁酯纳米珠，纳米珠的药物分子承载纳米珠，甲基蒽醌纳米珠的扫描型电子显微镜照片， 线性方程式IDL (% )=-16.9960.9756 ZP (r=0.9996 ) 甲蒽醌纳米粒子Zeta电位和剂量的关系是什么？term na2s2o3NaCl _ _ _ ZP (mv )-65.8-50.5-35.2-30.4-27.3厘米(% ) 84.12.83.45.68.25.34.21厘米(% ) 46.7

6、733.01.17.23.12.72.28.28 - -克拉霉素PIBCA 44.9蒋学华庆大霉素p BCA 41.7强度两性霉素pbca38.6郭平柔红霉素PBCA 30.2彭应旭丙烯酚bpca40.5王章阳万乃洛韦PBCA 26.3何勤氟尿素核苷LP 36.5新设为波氟尿素核苷LP 48.9王-。 - -，体内定向性研究Lenaerts(1984 )、Andrien(1989 )、Verdun(1990 )等研究证明了肝定向性。 确认了摄取了最多的Kupffer cell。 Dougles(1985 )证明能进入50-100nm的肝实质细胞。 证明了Gipps(1986 )在肿瘤组织中比肌

7、肉高，根据动物的种类不同而不同。 如甲蒽醌纳米粒子的体内分布、甲蒽醌纳米粒子在动物体内的药-时间曲线、药效学研究Courveur(1984 )、Kubiak(1989 )、Verdun(1990) Bartoli(1990 )、提高抗癌药的治疗指数、抗药性和张志荣(2000，2009 )、米托蒽醌纳米粒子、羟基喜树碱脂质纳米粒子的抗肝癌效果提高了26%。米托蒽醌纳米粒子的抑瘤效应、毒性研究载体材料的毒性蛋白质的抗原性：分解产物的毒性： Lenaerts(1984 )、PACA 2条分解途径甲醛途径、酶解途径(氰乙烯、醇)肝脏线粒体毒性， fig.1 overallsurvivalofhcpat

8、ientstreatedwithdhad-pbca-ppnordhadinjectionthemediansurvivalofdhad-pbca-ppngroupsanddhadinj 临床研究几个重要的研究焦点是疫苗类、蛋白质类、治疗基因Kreuter(1991): HIV1Ag、HIV2age.esposito (1999 ) : cationicmicrosph 的： DNA-lipid complexes吕彬(2002):基因腺病毒纳米胶囊leaf .黄(2002):基因lpd(2008)sirnalpd张志荣/孙逊(2006 ) :基因PE :载腺病毒脂质纳米粒子，延长循环时间的表面

9、活性剂包复： Illum等带正电荷的物质包复，肝脏摄取减少，脾和肺增加。 亲水性物质被包裹，肝、脾的摄取减少了。 Dougles可生物分解的纳米粒子的变化不明显。IgG涂层没有发现羟基喜树碱等缓释作用，例如羟基喜树碱纳米粒子： table1thepharmaacokineticparamatesofhcpt-pbca-npinrabbitplasmofteri.v.admin onallestrandardmentermultio l/h 4.776599.58 e-01 betal/h 0.004716.38 e-03v (c ) /g/ml 3.548185 t1/2alphah 0.14

10、5113 t1/2betah 14 h0. 050688 k 12/h4. 286586 AUC (g/ml ) * h 27.800825 cl (s ) mg/h (g/ml )0. 178751， 提高局部靶向敏感性的邓英杰教授、科学院成都分院、华东理工大学、清华大学、天津大学pH敏感性佩元英教授纳米脂质体表面的化学修饰-如交联半乳糖白蛋白纳米球、糖蛋白受体甲蒽醌纳米球、a .甲蒽醌纳米球b .甲蒽醌联合糖白蛋白纳米球time (min ) fig2concentration-timecurveofliverafterdhaq-maand gal-dhaq-amiv管理使网状内皮系统在纳

11、米粒子肝目标分布中起主导作用分布式细胞(% )，抗C-erbB-2单克隆抗体免疫米托蒽醌的白蛋白纳米球，图免疫纳米球的制备和与乳腺癌细胞的作用，免疫纳米球与人乳腺癌细胞(SK-BR-3 )的结合， 图万乃罗韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片革新点：国内首次被证实纳米粒能透过肝细胞，难溶性药物溶解性纳米粒子放出系统得到改善的2008年度国家973项，张志荣教授等：喜树碱衍生物、硅宾、蒜碱、细辛脑等脂质纳米粒子其中羟基喜树碱脂质纳米已获得发明专利，并进行安全性评价研究。口服纳米系统： Alpar等3只大鼠的结果，1.1m纳米粒子，39%出现在血液循环中。 对Nefzger、Spenlehauer放射标

12、记进行了15%左右的测量，但其来源于分解碎片。 Jani、Kukan 4%的4%在肝、脾中。 弗洛伦斯(1999 )用狗进行实验，只有3%进入体内。 眼部给药纳米粒子： Wood，fitzzglald等吡咯烷，三，可进入临床，纳米级系统的基础和应用基础研究已经明确。 有些难关已经克服了或者接近攻略。 由磷脂构成的纳米给药系统近年来有望推进临床。 由高分子材料构成的纳米给药系统需要临床和生产，需要很长的路。四、要解决的问题和思考，一)、纳米球的制造技术和载重量聚合法：催化聚合： -氰基丙烯酸酯正丁酯为载体-放射线照射聚合：丙烯酸胺为载体； K2S2O3将：戊二醛诱导为载体。 分散法：天然聚合物分

13、散：明胶、白蛋白、核桃。 合成聚合物分散：聚乳酸、EC、MC、CAP。 吸附法：吸附法对运药机理和运药量的影响范德华力的吸附：吸附法的影响、一阶段法、二阶段法、三阶段法。 静电吸附： zeta电位的影响，米托蒽醌纳米球：包裹法：载体材料的种类影响剂量。 解决制造技术的复杂性和剂量低的想法，选择合适的载体材料，可以包括聚乳酸、氰基丙烯酸酯类、生物分解、静电吸附、范德华吸附。 纳米球涂层，例如羟基喜树碱-氰基丙烯酸酯正丁酯纳米球涂层。 我设法提高纳米球的电位。 制备脂质纳米粒子或pharmacosomes。 磷脂复合物脂质纳米粒子，二)，纳米球的临床剂型问题1 .给药途径：注射、口服、滴眼、经皮2 .制剂学上应解决的问题。 注射：稳定性(混合均匀，不易发生沉降和凝聚)口服：药的稳定性经皮：释放速度吸收量。 滴眼：对结膜的吸附性。 3 .想法：注射：选择纳米球用冷冻干燥剂、良好的支架剂，利用再分散。、三)、纳米球剂的质量评价问题除了通常的制剂学评价指标外，此类制剂的特征及影响其质量的重要因素应重视以下评价：1.粒度及其分布评价：粒度、靶向性和生理作用不同。 2 .封入率的评价：游离药物不应该太多。 用载纳米球的药量和给药量之比来表示，不能低于80%的封入率。 3 .剂量评价：建议越大越好，以100mg纳米粒子上承载的药物量