抗菌药物概论课件

1、第一讲 抗菌药物概论 The Principle of Antibacterial Agent,侯桂琴 郑州大学药学院,内容提要 1.抗菌素药物与细菌、机体的关系 2.抗菌药物的常用术语 3.抗菌药物的作用机制 4.细菌耐药性 5.抗菌药物合理应用原则,一、概述 化学治疗(chemotherapy) 抗微生物药,1.抗菌药（antibacterial drugs） 对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等） 抗生素（antibiotics） 由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。 天然、人工半合成,二、抗菌药物的常用术语,2.

2、抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药物的抗菌范围。 广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药。 窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。,3.抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力 抑菌药（bacteriostatic drugs） 是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。如磺胺类、四环素类 杀菌药（bactericidal drugs） 是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。,最低抑菌浓度（minimum inhibitory

3、 concentration, MIC） 指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。 最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。,4.化疗指数（chemotherapeutic index，CI） 是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以LD50/ ED50或 LD5/ED95来表示。 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。 对青霉素类药物，化疗指数大

4、，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。,5.抗生素后效应（post antibiotic effect ， PAE） 细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于 MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应 6.防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC） 7.选择突变窗（mutant selection window, MSW） MPC大于 MIC，之间为突变选择窗。 此理论为有效抑制耐药菌及制定抗菌药物供应策略提供思路和依据。,8.首次接触效应（first expose effect） 指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，

5、再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,三、抗菌药物的作用机制,细菌结构图,1.抑制细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成 4.影响核酸和叶酸代谢,细菌细胞壁的结构 革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成,革兰氏阴性菌细胞壁,细胞壁的化学组成,革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌细胞壁成分比较,抑制细菌细胞壁的合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,环丝氨酸,磷霉素,万古

6、霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类,四环素类,氯霉素类,林可霉素类,大环内酯类,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,影响蛋白质合成,抑制核酸合成,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻

7、mRNA,影响叶酸代谢,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,三、细菌耐药性 1. 细菌耐药性产生的原因 2. 耐药性的种类 3. 耐药的机制 4. 耐药基因的转移方式 5.预防细菌耐药性的措施,1.细菌耐药性产生的原因 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 * 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，

8、形成耐药性。,2.耐药性的种类 * 固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。 * 获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。,3.耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统,(1)产生灭活酶: 水解酶：如-内酰胺酶， 合成酶（钝化酶） 其他酶类：,(2)抗菌药物作用靶位改变 改变靶

9、蛋白结构 靶蛋白数量的增加 产生新的靶蛋白,(3)改变细菌外膜通透性： 细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变 产生新的蛋白质堵塞孔道,（4）细菌改变代谢途径 如细菌对磺胺药的耐药。 （5）影响主动流出系统,4.耐药基因的转移方式 突变、接合、转化、转导、易位,突变（mutation）： 对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。如上述作用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。,接合（conjugation）： 指在细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基团转移。仅出现在G菌，尤其是肠道细菌。F、F结合后，F可把体内带有耐药基因的质

10、粒注入F菌中，这个过程称为接合。,转化（transformation）： 敏感菌将环境中游离的DNA（来自其他细菌），获取后，其表达的蛋白质部分改变而变成耐药菌，这种转移遗传信息的方式称为转化。 耐药菌溶解释出DNA进入敏感菌耐药DNA与该菌的DNA重组耐药性传播 。,转导（transduction）： 由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。 药物耐受基因将此特点传递给后代。,易位(translacation)或移位（transposition） 通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，在质粒质粒间或质粒染色体间传播的耐药性

11、。由转座子介导，转座子是基因组中一段可移动的DNA序列，可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置。,5.预防细菌耐药性的措施 应用抗菌药要有严格指征。 足量用药、疗程要适当。 治疗慢性病要联合用药。 不要局部用药。 研制新药。,四、抗菌药物合理应用 1.合理应用原则： 尽早确定病原菌 按适应证选药 适当的剂量与疗程 防止抗菌药的滥用 严格控制预防用药 合理地联合用药,2.抗菌药的联合应用,意义： 疗效 延迟或耐药菌出现 扩大抗菌范围 各抗菌药剂量 各抗菌药不良反应,指征：,严重感染 混合感染 病原菌未明的感染 慢性感染 为了药物毒性反应 （如两性霉素B+氟胞嘧啶） 药物不易渗入的部位感染，,联用抗菌药的效果,抗菌药的分类： 第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类 第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、 多粘菌素类 第类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类 第类:慢效抑药药：如磺胺类 联合用（体外与动物试验）结果： I + II 协同 I + III 拮抗 I + IV 无关或相加 II + III 相加或协同 II + IV 无关或相加 III + IV 相加,抗菌药物化疗族 抗生素与抗菌谱 抑菌药与杀菌药 抗菌活性与浓度 化疗