抗血管生成机制

1、2016年NSCLC治疗热点回顾，* break down is based on the lung cancer abstracts selectsbevacizumab abstracts include mesothelima indication，抗血管新生治疗仍是研究焦点，2016年ASCO的203个肺癌领域核心摘要*:目标治疗领域具有广泛影响的研究结果，肿瘤免疫治疗的持续变暖，4，1800，1971，1983 2 . folk man . nejm 1971；3.Senger，et al . Science 19834.Ferrera and henzel。biochem bios

2、cres commun 1989；5.b.i.terman，m.e. carrion，e.kova cs，B.A. Rasmussen，r.l.eddy，t.b. shows oncogene，6 (9) (1991)血管生成是恶性肿瘤生长的核心环节之一Hanahan D，et al. Cell。2011 Mar 4；144 (5) 33363606-74。肿瘤微细胞的10大基本特性，5，肿瘤微环境分离，janrk.j clin oncol 2013313369205-2218。6，缺氧和低pH“燃料”，7，肿瘤微环境决定肿瘤生物学，janrk.j clin oncol 20133133692

3、05-2218。8，太极，9，10，VEGFR传导系统是肿瘤血管生成的主要信号途径，VEGFR1主要负责单核细胞和巨噬体迁移的调控，激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2对血管内皮激活的下游作用有促进细胞增殖、移动、在原血管基础上有丝分裂、血管通透性和生存增加、血管发生和血管生成等主要作用。VEGFR3主要与淋巴管的形成有关。VEGF和VEGFR-2的结合激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K kinase通路，转录因子激活或分解相应的mRNA，停用蛋白质，从而表达其活性。，Anna-Karin olsson et al . nature reviews molokular cell bio

4、logy 7，359-371 (may 2006)，10，11，S. giulino，g.pags.bio chimie.2013，95 .110-1119，有效提高药物输送能力，改善肿瘤缺氧，提高化疗的敏感度，血管生成因子：vv，13，VEGF/VEGFR的目标治疗策略，VEGF/VEGFR抑制策略如下：降低活性VEGF的自由浓度VEGFr信号系统主要类型：抗VEGFR抗体可用性VEGFR小分子TKIs其他方法，13，抑制apattina，VEGFR的小分子TKIs，索拉非尼雷格菲尼，VEGFR抗体抑制(利莫丹抗剂)降低活性VEGF的自由浓度。VEGFR信号系统破坏，14，血管生成抑制剂治疗

5、乳腺癌，1 .Gray R，et al . J Clin Oncol 200927336966-4972.2.miles dw，et al.j clin oncol 2010283360239-3247.3。Robert NJ，et al.j clin oncol 201129:552-1260.4。baselgaj，et al.j clin oncol 20123033330184-1491.5.mackey Jr，et al.2013 sabcs S5-04，15，血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究，1 .ann on col 21(Suppl 8): VIII 307(abstrac

6、t 978 PD)；Lancet oncol.2013143336936-243；Lancet oncol.2014 jul15 (8) :99-808.4。motzer rj，et al . N Engl J Med 200735:15-124；5.esa dier b et al . 2007 ASCO annual meeting；June 1-5；6.nengl med，2007.356 (2) :525-134，16，血管新生抑制剂治疗NSCLC部分临床研究，1 .Sandler A，et al . NEJM 2006353535:542-2550.2.reck m，et al.j

7、clin oncol 200927336901227-1234.3 . j clin oncol . 2010 apr 10；28(11):135-42；17；4.Clin .Oncol.28，49-55(2010 2010)；5.17，贝巴祖丹抗体在肺癌领域的研究热没有减少。http:/www . gopubmed . org/web/go PubMed/，单纯化疗达到瓶颈：ORR 20-30%，中尉OS 8-10个月，肿瘤学同志大学出版社2010年1月初版： p 276 . j clin oncol 20083333333333303543-3551，19。e 4599:贝巴主端抗线耦合卡

8、波拉丁/紫杉醇PFS，OS和ORR，ECOG 4599，HR=0.66，p 0.001(95% ci 3360.570.77)，以及，beyond:对中国人口进行BeO-man的疗效验证，主要终点：PFS:确认在中国人口中的疗效是E4599的研究功效(HR临界0.83)次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全，血浆生物标志物33333:7-2204，*研究设计，*随着实名的进行，贝巴祖丹港务军只能选择性使用已经批准的2，3线治疗，21，BEYOND:BEYOND et al . j clin oncol 2015，2013年1月27日周ou c，et al.j clin oncol 2015

9、33:7-2204。22、高级鳞片EGFR野生NSCLC治疗建议，adapted from ns CLC nccn guidelines(版本4.2016)，* for PS 34，best supportive care onlyFor PS 2，chemotherapy # there is superior efficiency and reduced toxicity for cispatin/pemetrexted In patients with non squaous histedPem=pemetrexted，23，Lancet Oncol2014，贝巴省一港埃洛蒂尼和埃洛蒂尼

10、，相对于jo255656:日线；15: 123644、24、抗血管新生药物(抗血管新生药物)在肿瘤治疗中认知的状态，抗血管新生药物作用机制：退化现有的肿瘤血管，使存活的肿瘤血管正常化，抑制肿瘤新生血管的形成。抗血管新生药物可以跨线使用。抗血管新生治疗剂和化疗药物可以一起使用，越快越好。抗血管生成药物疗效和容量关系？还有很多混乱-？25，临床治疗中抗血管新生药物混乱，抗血管新生药物作用机制：退化现有肿瘤血管，阻断肿瘤细胞生长所需的氧气和其他营养素。使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压力，将化疗药物传递给肿瘤组织，提高化疗效果。通过抑制肿瘤新生血管的形成，持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。临床应用

11、中的疑惑？抗血管新生药物没有抑制肿瘤生长，但存活率大幅度提高了吗？阿帕提尼单药治疗细胞毒性药物样抗肿瘤作用？26，VEGF和pVEGFR2在肝内胆管癌病理切片(104例)中的VEGF和pVEGFR2表现出较高水平。与正常的肝脏组织相比，这有显着的差异(P0.05)，Peng H，Zhang Q，Li J，Et al . aparatinib inhibits VEGF signaling and promotes in intra hepatic cholanguaceonco target，2016，epub ahead of print。27，VEGFR2抑制VEGF参数apoptosis

12、，the extrcellular inhibitor VEGF R1-na(R1-na)or VEGFR 2-na(R2-na)onco target，2016，epub ahead of print。进一步研究表明，VEGF主要通过激活P13K-AKT-mTOR途径的抗细胞凋亡，在此过程中产生更多的VEGF(自我分泌)，进入抗细胞凋亡途径，促进肿瘤细胞生长，28，对抗血管生成药物有耐药性吗？以血管生成为靶标的癌组织相关表皮生长因子具有遗传稳定性，因此理论上对抗血管生成治疗没有产生一般的癌症耐受性。临床研究表明，不同的抗血管新生治疗药物对患者的反应不同，是患者对血管新生有抵抗力，还是有不同的

13、作用机制？如果有耐药性，没有特定的耐药性指标，寻求交叉治疗是否合理？临床治疗中抗血管新生药物的混乱，29。抗血管新生的耐药机制，30，s. giulino，g.pags.bio chimie.2013，95 .110-1119，如果出现短期疗效，肿瘤可以适应药物，逃逸抗血管新生治疗，肿瘤继续生长，随着病情发展，耐药性， 肿瘤干细胞缺氧耐受增加，缺氧适应，肿瘤细胞浸润和移动能力提高，抗血管新生治疗转移到其他器官的耐受可能与肿瘤逃逸治疗、远赴(肝、肺、淋巴结)有关。 招募血管组肿瘤组织，招募TAMs、CD11b Gr1骨髓细胞，分泌细胞因子、生长因子等，促进血管生成，加速肿瘤生长，加快抗血管新生治

14、疗耐药的可能机制，抗血管新生治疗药物耐药性应对方案与目标治疗或多靶标治疗药物一起使用，可以预防或减缓耐药性。此外，抗血管新生治疗方法还可以瞄准血管新生血管组织细胞，或切断其他肿瘤生存途径。还可以有效抑制肿瘤复发，确认早期治疗中的特定耐药性Biomarker(如循环血管生成因子、循环内皮细胞)，从而引导正确的患者选择和药物使用，确保临床疗效。31，抗血管新生和化疗药物结合的趋势。越早使用越好吗？抗血管新生药物与化疗相结合是研究方向。抗血管生成药物可以逆转化疗耐药。使用抗血管药物越早，患者受益就越多。，临床治疗中抗血管新生药物的困惑，32。抗血管新生药物复合化疗是探索的方向clinical implications of antianic therapes，hudis ca。oncology (Willis ton park)。2005年；19 (4suppl3) 333626-31，wks，33，中上OS(m)，第一次治疗，第二次治疗，第一次和后续治疗，HR=0.66p 0.001，HR=0.75p=0.0011，HR=0.81p=0.0062350(23):