动脉粥样硬化课件模板-034(共63)

1、动脉粥样硬化 课件模板-34,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,脂蛋白是一类复合物，由各种脂质和蛋白质组成，其主要功能是运转外源和内源和内源性的脂类物质到血液中。脂蛋白代谢过程中包括五种脂蛋白，即：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。其中HDL又分为两个亚类即HDL2和HDL3。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,若一种或几种脂蛋白的结构和代谢发生异常，则可能引起AS

2、。 控制脂蛋白代谢和转运的主要有载脂蛋白（Apo），包括A、A、A、B100、C、C、C、D、E和Apo（a）；脂蛋白酶类，包括脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝脂酶（HL）、胆固醇转移蛋白（CETP）或称脂质转运蛋白（LTP）、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）；脂蛋白受体，包括LDL受体（LDL-R）、乳糜微粒残粒（CmRmnant）受体、清道夫（scavenger）受体。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,编码这些蛋白质的基因和cDNA均已分离出，并被测序及标出其在人类染色体上的位置。这些基因在人体内部是单拷贝的，通过研究

3、证明这些基因的结构或表达异常与AS易感性有密切关系。根据现有的研究资料，可以把群体中经常发生的脂蛋白代谢紊乱分为以下几种类型： 一、LDL-C水平升高 ApoB、ApoE和LDL-R基因变异可导致LDL-C水平增加。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoB100主要存在于LDL中，VLDL、IDL和Lp（a）中也有ApoB100。ApoB100可识别LDL受体，介导LDL的摄取。ApoB基因全长43Kb，含有29个外显子和28个内含子，编码ApoB100多肽链，其中包含27个氨基酸的信号肽和4536个氨基酸的成熟肽，

4、人肝脏主要合成B100，小肠合成B48，与LDL-R的结合区域位于该蛋白的羧基未端。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoA基因最普遍的变异是单个碱基替换和小片段的缺失，导致形成不完整的肽段。ApoB基因突变可导致血浆ApoB和LDL水平升高伴早发冠心病。目前已发现有20余种不同ApoB基因突变引起低或Beta脂蛋白血症。ApoB基因变异也可引起高胆固醇血症。ApoB基因第26个外显子中第10708位的G为A取代，使第3500位的谷氨酰胺变为精氨酸，这个氨基酸残基的取代大大减弱了ApoB100与LDL-R的亲合力，导

5、致临床上出现高胆固醇血症。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoE是中等分子量的载脂蛋白，主要存在于VLDL、CM、Cm Remnant和某些HDL亚型中，作为脂蛋白和配体发挥作用，通过受体介导途径参与机体脂质代谢调节。人ApoE基因全长3597bp，包括4个外显子和3个内含子，相对应的mRNA由1163个核苷酸组成。ApoE基因变异是影响LDL-C水平的另一遗传因素。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoE具有明显遗传多态性，同一位点的三

6、个共显性等位基因2、3、4分别编码三种主要ApoE异构体E2、E3、E4。ApoE2与受体的结合活性只相当于E4和E3的1%2%，使含ApoE及富含胆固醇的脂蛋白代谢胺受阻,Cm Remnant及VLDL残粒在血浆中堆积，并早发AS。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,群体研究表明，具有E4/3表型的个体LDL-C水平比具有E3/3表型的个体高0.260.52mmol/L，而具有E3/2表型的个体则低于E3/3表型个体约0.260.52mmol/L。 LDL-R主要在肝脏表达，因ApoB、ApoE均可作为LDL-R的配体

7、，所以LDL-R也称ApoE受体。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,近乎75%的循环LDL由肝脏清除而其中90%以上是靠LDL-R途径，即LDL-R在调节胆固醇代谢中起重要作用。人LDL-R基因全长45Kb，该基因含18个外显子，17个内含子，编码866个氨基酸的多肽。LDL-R基因变异极大地影响LDL-C水平，该基因的变异是家族性高胆固醇血症的主要原因。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,已经鉴定的LDL-R基因变异有40多种，其人群发生率约1

8、：5000。基因变异的种类可自大片段的缺失和重排（约占50%），或仅仅是单个碱基的替换，导致形成错误的或无意义的密码。 二、HDL水平降低和TG水平的升高 ApoA、LCAT和CETP基因变异引起了HDL-C与TG水平变化。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoA主要存在于HDL中，可识别HDL受体（HDL-R）并与LCAT协同作用。人ApoA基因全长1.8Kb，与ApoC、A基因形成紧密的基因簇，位于染色体11长臂2区。这一基因簇中任一基因的变异都可能引起ApoA的缺失。一般讲，大片段缺失或重排可能出现极低的Apo

9、A和HDL-C水平以及早发性AS。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,ApoA基因的无意义突变也引起低HDL-C水平。 LCAT是由肝脏合成分泌的一种糖蛋白，其载脂蛋白的转化和胆固醇的逆向转运中具有主要作用。LCAT的转脂活性主要与HDL相关。ApoA是LCAT反应的主要激活剂。最近研究发现LCAT缺乏是由于该基因突变引起的，其中一种疾病叫鱼眼病也由于LCAT多种形式变异的结果。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,如在LCAT基因第123位苏氨酸变

10、为异亮氨酸（Thr123Ile）和第347位苏氨酸变为蛋氨酸（Thr347Met）的两个等位基因点突变就可引起鱼眼病。 CETP是一种由476个氨基酸多肽组成的酸性糖蛋白，含有丰富的非极性氨基酸。血浆CETP参与胆固醇逆向转运，介导和调节胆固醇脂（CE）的运转过程。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,人CETP基因约25Kb，含16个外显子和15个内含子。在CETP基因中第14内含子的第1个核苷酸的点突变破坏了基因转录过程中的正常剪切。因此，带有这种变异的纯合子个体在其血浆中检测不到CETP，而杂合子个体血浆中大约只有正

11、常个体CETP水平的60%。CETP缺乏引起HDL-C升高也已证明。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,因此像低脂蛋白血症一样，CETP缺乏可能是抗动脉硬化而发生一种变异。 此外，LPL和HL基因变异也影响HDL-C与TG水平。LPL能将循环中TG水解为游离脂肪酸和甘油，有助于游离脂肪向周围组织转运，在VLDL和LDL的转化中也起作用。现已报告的LPL遗传缺陷有20余种，LPL基因发生多种形式变异可造成LPL水平降低，酶活性缺陷或降低，导致血浆TG水平明显升高，HDL-C水平降低，形成高TG血症（型高脂血症）。,动脉粥样

12、硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,HL除水解TG外，还有助于HDL2转化为HDL3而影响HDL的代谢。HL基因突变造成HL活性降低或缺失，可使血浆胆固醇及TG升高，也促使早期AS形成。最近，在两个高-脂蛋白血症个体中检查到ApoC基因结构变异，其血浆中C浓度较低，HDL颗粒大小呈非典型状。 三、Lp（a）水平增高 Lp（a）与LDL结构类似，其除含有LDL的成分（胆固醇、磷脂和ApoB100）外，还有一种特殊的抗原性成分Apo（a），Apo（a）与ApoB100以二硫键相结合。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化

13、的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,大量流行病学调查显示，Lp（a）浓度升高与冠心病、心肌梗塞、脑卒中、血管再狭窄等密切相关，是AS的独立危险因素。Apo（a）的氨基酸组成及基因结构与纤溶酶原（PLG）极其相似，具有高度同源性。PLG含有5种称为Kringle的环状结构区（Kringle1-5），其后是一个丝氨酸（Ser）蛋白酶区。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,而Apo（a）含有一个与PLG相似但又不完全相同的疏水信号肽区，其后为1040个类似Kringle4区，1个类似Kringle5区及一

14、个变异的蛋白酶区。Apo(a)分子具有显著多态性，其产生的分子基础是由于基因中Kringle4结构重复的数量差异所致。同一个体，Apo（a）表型分子量与血浆Lp（a）浓度呈负相关，均受Apo（a）基因控制。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,血浆中Lp（a）数量和Apo（a）表型分子量以及Kringle4区域重复结构的数目呈负相关。Lp（a）可能通过干扰LDL和PLG代谢两个途径参与AS的形成和发展，可能在血栓形成与动脉粥样硬化之间起桥梁作用。 解释引起血浆中血脂、脂蛋白和载脂蛋白的水平变化的原因，还有很多的工作需要深入

15、，还有一些控制着细胞内胆固醇代谢和吸收的新基因有待发现，另一些新的基因位点可能需要利用反向遗传学技术才能加以揭示。,动脉粥样硬化：第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性,第四节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化的相关性：,因此，研究脂蛋白代谢紊乱与AS相关性是一个有价值且极活跃的领域。 （鄢盛恺）。,动脉粥样硬化：参考文献,参考文献：,1。武忠弼主编，病理学，北京，人民卫生出版社，1989，177 2。Ros,R.The pathogenesis of atherosclerosis-anupdate.New Engl J Med ,1986,314:488 3。Cown AM,TsuKad

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