DPP-4抑制剂的同与异简版

1、1.IMS Health, NPA Monthly, TRxs, October 2006 March 2016.,治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世,2. 郭立新.临床药物治疗杂志.2015;13(3):18-22. 3.周映红等.中国药科大学学报.2008;39(5):385-391.,基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略,GLP-1受体激动剂 （肠促胰素类似物） 目的:增加血浆中激动剂至药理浓度范围 GLP-1类似物 DPP-4抑制剂： （肠促胰素增强作用） 目的：防止内源性释放的肠促胰素水解，增加活性肠促胰素的血浆浓度,增加糖尿病患者GLP-1的作用,2型

2、糖尿病患者的GLP-1分泌受损，天然GLP-1的半衰期短 注射剂型 增加半衰期更久的GLP-1类似物 口服剂型 阻断降解GLP-1的酶DPP-4,GLP-1类似物/受体激动剂,GLP-1类似物/受体激动剂通过激动GLP-1受体，增加外源性GLP-1浓度而发挥降低血糖的作用，其作用也是葡萄糖依赖性 目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽(百泌达）和利拉鲁肽（诺和力），均需皮下注射 GLP-1受体激动剂有显著的降低体重作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应（如：恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。 单药/

3、联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 一天一次，用药方便39 全球广泛应用，经验丰富1,6,捷诺维 (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性,1. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahrn B. Current Enzyme

4、 Inhibition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.,7,DPP-4抑制剂的上市信息,FDA = 美国食品药品监督管理局，EMEA = 欧洲药物管理局，CFDA = 中国国家食品药品监督管理总局 8. 磷酸西格列汀片说明书2013版 9. 10. 11. 利格列汀片说明书 (http:/www.boehringer- 12. 13. /newsevents/newsroom/pressannouncements/2006/ucm108770.

5、htm 14. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000722/human_med_000865.jsp25(10):2507-2514. 23. Electronic supplementary data published in conjunction with Alba M, Sheng D, Guan Y, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514. 24. Mohan V, et al. Diabetes Res C

6、lin Pract. 2009;83(1):106-116. 25. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 *研究人员校正了样本稀释效应。5 这项在2型糖尿病患者中开展的研究仅测量了DPP-4酶抑制的谷值，因此，研究人员对6名健康受试者口服单剂量西格列汀100mg的数据进行了校正，并获得了DPP-4酶抑制曲线，结果显示西格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用在两种人群中相似。23 研究设计：a. 一项多国家参与的随机、双盲、三阶段交叉研究，共纳

7、入103名30-65岁的2型糖尿病患者。研究人员将三种治疗方案（西格列汀100 mg qd、西格列汀200 mg qd、安慰剂）任意组合，分成6个队列，患者随机进入一个队列接受治疗，每个阶段为期1周，两个阶段之间洗脱4周。治疗结束后的24小时内，研究人员在不同的时间点采集患者血样，以测定24小时加权平均血糖（主要终点）。DPP-4酶活性于谷值时评估。 b. 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入530名来自中国、印度和韩国的18岁的2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11.0%）。患者随机接受西格列汀100 mg qd（n=352）或安慰剂（n=178）治疗18周。研究的主要终点为18周时Hb

8、A1c较基线的变化。 c. 一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入395名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11.0%）。患者在二甲双胍（1000或1700mg/日）基础上加用西格列汀100 mg qd（n=197）或安慰剂（n=198）治疗24周，研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,一项为期24周针对438名2型糖尿病患者的研究显示28,b：,维格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期8周针对16名2型糖尿病患者的研究显示26,27,a： 维格列汀对DPP-4酶活性的抑制,26. He YL, et al. J Clin Pharmacol.

9、 2007;47(5):633-641. 27. Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1):7-18. 28. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.,联合二甲双胍治疗 (进一步降低),HbA1c基线平均值 8.1%,P0.001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 一项单中心、随机、开放性、安慰剂对照、七阶段交叉研究，共纳入16名30-70岁的2

10、型糖尿病患者。患者随机接受安慰剂、维格列汀10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg治疗，用药后进行30分钟的75g口服糖耐量测试。血浆DPP-4活性为主要药效学终点。 b. 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入438名18-78岁的中国2型糖尿病患者（HbA1c 7.5-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日2次维格列汀50mg（n=146）、每日1次维格列汀50mg（n=148）或安慰剂（n=144）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期2周针对40名2型糖尿病患者和

11、一项为期2周针对50名健康受试者的研究显示29,a： 沙格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用,29. Tahrani AA, et al. Adv Ther. 2009;26(3):249-262. 30. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275. 31. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.,HbA1c基线平均值 8.1% 7.9%,单药治疗,联合二甲双胍治疗(进一步降低),一项为期24周针对568名2型糖尿病患者的研究显示30,b：,一

12、项为期24周针对570名2型糖尿病患者的研究显示31,c：,P0.0001,P0.0001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 两项为期2周的随机、双盲研究探索了沙格列汀的药代动力学和药效学特性。第一项研究共纳入40名2型糖尿病患者，接受沙格列汀2.5-50mg每日1次或安慰剂治疗；第二项研究共纳入50名健康受试者，接受沙格列汀40-400mg每日1次或安慰剂治疗。 b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入568名18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%）。患者随机接受

13、每日1次沙格列汀（n=284）或安慰剂（n=284）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的绝对变化。 c. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期研究，共纳入570名18岁的亚洲2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%）。患者在二甲双胍（1500mg/日）基础上加用每日1次沙格列汀5mg（n=283）或安慰剂（n=287）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA1c较基线的变化。,利格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期12天针对472型糖尿病患者的研究显示32,a： 利格列汀对DPP-4酶的抑制作用,一项为期24周针对192名2型糖尿病患者的亚

14、组分析显示33,b：,32. Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786-794. 33. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print,联合二甲双胍和磺脲类治疗 (进一步降低),HbA1c基线平均值 8.14%,P0.0001,各项数据，包括DPP-4抑制剂对DPP-4酶活性的抑制作用和降糖效力，均来自不同研究，不应直接比较。 研究设计：a. 一项在两个医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入47名21-65岁的男性2型糖尿病患者。研究为期

15、12天，包括4个利格列汀剂量队列，每个队列12名患者，其中9名患者接受利格列汀（1mg、2.5mg、5mg或10mg qd），3名患者接受安慰剂治疗。治疗前1天，利格列汀5mg队列中1名患者在口服糖耐量测试期间血糖水平升高，于治疗第一天用药前退出研究。研究旨在探索利格列汀不同剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性。 b.一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究的中国亚组分析，共纳入192名18-80岁的2型糖尿病患者（HbA1c 7.0-10.0%），患者在二甲双胍和磺脲类基础上加用每日1次利格列汀5mg（n=144）或安慰剂（n=48）治疗24周。研究的主要终点为24周时HbA

16、1c较基线的变化。,一项为期16周针对506名2型糖尿病患者的研究显示35,36,b：,阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制与降糖效力,一项为期14天针对56名2型糖尿病患者的研究显示34,a： 阿格列汀对DPP-4酶活性的抑制作用,34. Covington P, et al. Clin Ther. 2008;30(3):499-512. 35. /ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China83(1):106-116. 25. Yang W, et al. J Diabetes. 201

17、2;4(3):227-237. 28. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744. 30. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275. 31. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224. 33. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print 3

18、5. /ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China DPP-4 = 二肽基肽酶-4; CAD = 冠状动脉疾病; CVD = 心血管疾病; PAD = 外周动脉疾病; ACS = 急性冠脉综合征; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Synd

19、rome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin

20、 in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. MACE = 主要不良心血管事件; UA = 不稳定性心绞痛. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:13271335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:13171326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microva

21、scular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalT web site. /ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.,EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,阿格列汀,安慰剂,沙格列汀,安慰剂,西格列汀,安慰剂,R,R,R,随机分组,1年,2年,3年,1.5年,2.1年,3.0年,White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.,EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究结果,1. Green JB,