注射用紫杉醇(白蛋白结合型)―ABRAXANE

1、ABRAXANE注射用紫杉醇(白蛋白结合型)新型靶向化学疗法药，靶向药物，定义：由于病变或靶向(肿瘤)组织、细胞、分子生物学特征的差异，总称为靶向药物分子，开发靶向(治疗)药物相关机制：靶向药物能阻断肿瘤细胞和相关细胞的信号转导，细胞风险大，机制还很明确，价格因药物的作用位置和方式而异： 1、作用于肿瘤细胞表皮生长因子(EGF )的药物： Herceptin等2、作用于血管细胞的血管表皮生长因子(VEGF )的药物： Avastin等3 .抗体诱导药运往肿瘤细胞周围用高效杀死肿瘤细胞，例如mylot arg (martahois )等靶制剂，定义：靶制剂属于第四代药物制剂，载体是指将药物局部给

2、药或通过全身血液循环选择性地浓缩定位于靶组织、靶脏器、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 通称导弹药物的历史：靶向制剂的概念是Ehrlich P于1906年提出，至今已有100多年。 上世纪70年代末80年代初，相关人员开始比较全面地研究。 特征：最大限度地提高治疗效果，减少全身性副作用，特别适合癌症化疗。 成本高、风险低(治疗效果明确)，纳米技术在肿瘤靶向治疗中的应用，药物纳米载体：以纳米粒子(数十到数百纳米)为药物载体，将药物治疗分子包在纳米粒子中，或吸附在表面，将靶分子与细胞表面特异性受体结合，以细胞摄取作用来摄取细胞纳米粒子由于具有足够小的纳米尺寸，可从高通透性肿瘤血管渗出(EPR效应)，

3、进入肿瘤组织，聚集在肿瘤细胞的周围。 通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物转运系统，有助于实现肿瘤靶向治疗，将毒副作用降低到低水平。 从临床治疗的角度来看，实现肿瘤的低毒性治疗具有划时代的意义。重要的纳米载体，脂质体：磷脂胆固醇(脂质体阿奇霉素)白蛋白纳米粒子：人血清白蛋白为载体(内源性、提高免疫功能等)注射用紫杉醇(白蛋白结合型) Abraxane高分子胶束：父母的分子特征(全合成或天然材料修饰脂质纳米粒子：脂质材料是载体(广泛、廉价)其他：纳米牛奶、纳米胶囊、纳米球等任何化疗药物都要离开血液循环到达肿瘤组织，进入肿瘤细胞abaxane的主要药物成分是紫杉醇，处方的变化主要是药物的必须

4、使更多的药物聚集在肿瘤组织中，进入肿瘤细胞，abaxane独特的输送机制使药物高度聚集在肿瘤细胞内，abaxane输送途径血浆中的白蛋白药物复合体离开血循环到达肿瘤组织， 主要通过内皮细胞间隙(Intercellular Junction )大量激活肿瘤血管内皮细胞的GP60受体，通过细胞膜上转移小胞膜藏蛋白Caveolin的作用输送的白蛋白药物GP60受体从细胞膜侧到细胞膜侧(Transcytosis ) 转运的肿瘤组织间质是肿瘤组织间质，白蛋白药物gp60受体和肿瘤细胞表面的SPARC结合白蛋白药物gp60受体SPARC是通过非溶酶体机制被肿瘤细胞吞噬，而ABRAXANE是如何实现靶向作用

5、的？ 静脉注射白蛋白结合纳米技术后，纳米粒子大量侵入肿瘤组织间质，利用EPR效应渗出血管的细胞旁路经GP60从细胞膜室膜穿膜瘤组织分泌的SPARC和白蛋白药物GP60受体复合体大量结合后，被肿瘤细胞内吞噬， 释放出的活性成分紫杉醇能发挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞，是纳米白蛋白结合型紫杉醇输送和聚集在肿瘤内的推荐机制。 白蛋白/药物复合物与gp60受体的结合和通过小凹蛋白的转运，可以简化纳米白蛋白结合型紫杉醇跨越内皮屏障的过程。 在肿瘤间质组织中，白蛋白结合型紫杉醇与SPARC结合后，通过非溶酶体路径迅速进入肿瘤细胞8。 nab技术-abraxane的体内运输、肿瘤间质组织、8. Carver LA

6、、schnitzer je : natrevcancer.3:571-81，2003 . tumorbloodvesselendotheelialcells tumor interstitium，gp60 receptors，albumintranscytosisbygp 60 andcaveolae， albumin-paclitaxelaccumulationwithsparccbinding，paclitaxel-inducedtumorcellapoptosis，Caveolae and vesicles，作用机制nab technol 通过gp60和内置蛋白质的细胞横断作用2 .白蛋

7、白-紫杉醇复合体和SPARC在肿瘤细胞表面结合，聚氧乙烯蓖麻油抑制了通过Caveolin的转铁蛋白作用，Abraxane紫杉醇的透过量是Taxel的4.2倍， 速度是Taxel的4.7倍-methyl cyclodextrin -甲基环糊精能使囊泡崩溃，抑制纳米白蛋白结合型紫杉醇的运送，Taxol (Cremophor )是Nab-paclitaxel，nab-methyl cyc 4.2 xgreaterttransportofnab-paclitaxel，GP60受体和囊转运抑制物抑制nab-紫杉醇的转运，NEM胞状转运抑制物Ab- gp60受体的抗体SPARC与肿瘤的关系， 肿瘤细胞的分

8、泌与多种恶性肿瘤中常见的乳腺癌头颈部癌、食管癌、恶性黑色素瘤、肝细胞、肝癌、膀胱癌、前列腺癌和肿瘤预后有关， SPARC含量越高，预后越差的secretedproteinthatisacidicandrichincysteine含有丰富的半胱氨酸酸性分泌型蛋白质，brestcutumorsectionstainedforsparc，2 normalbreststissuestainedforsparc 20x、SPARC在乳腺癌肿瘤细胞中高表达，瘤体体积(mm3 )、PC3生理盐水对照组PC3纳米白蛋白结合型紫杉醇组PC3/SP生理盐水对照组PC3/SP纳米白蛋白结合型塔SPARC过表达肿瘤比

9、ABRAXANE敏感，纳米神经白蛋白结合型紫杉醇(ABI-007 )对泰国素的乳腺肿瘤内分布增加可能与SPARC的表达有关，纳米白蛋白结合技术提高了肿瘤内药物浓度，提高了紫杉醇(MX-1人乳腺癌异种移植性肿瘤内药物浓度增加，Abraxan(20mg/kg )、Taxol(20mg/kg )、白蛋白结合技术(Abraxan； 130nm )通过白蛋白受体(gp60 )介导的内皮细胞贯通作用这一新作用机制提高了药物向肿瘤的渗透，通过白蛋白介导的与SPARC结合也能提高药物在肿瘤部位的聚集，实现Fig 4. MX-1细胞的SPARC表达。 在发生乳腺上皮癌变(MX-1 )的组织中，检测出比正常的乳腺

10、上皮(HMEC )多的SPARC。 尽管很多SPARC在细胞内，通过聚焦显微镜和非透射性细胞的表面染色的观察，发现很多SPARC在细胞表面。 箭头表示与表面相关的SPARC。 HMEC、MX-1、MX-1SPARC表面染色、MX-1细胞的SPARC表达、MX-1SPARC共焦点、Albumin、SPARC、Tissue Co-Localization、 intracellular co-localization SPARC和白蛋白的关系显示，在MX-1乳腺癌组织中，SPARC和白蛋白是共同点，datao nfile : americanbiioscience， Inc研究结果表明，SPARC在

11、人乳腺癌组织和人乳腺癌异体移植瘤(MX-1 )中过度表达，SPARC在健康者和小鼠组织中不表达的MX-1人乳腺癌异种移植瘤中， SPARC和白蛋白发生局部相互作用SPARC能在MX-1肿瘤细胞表面和内部表达培养的MX-1肿瘤细胞，是通过非溶酶体途径和细胞内SCRAX的局部作用迅速吞噬白蛋白培养的正常细胞(HUVEC、HMCEC和HMEC ) 用弱的SPARC染色表现，SPARC在白蛋白聚集在乳腺癌组织和细胞中起着重要作用，在白蛋白结合型药物上加入Abraxane(ABI-007，纳米微粒白蛋白结合紫杉醇) 以上可能提供重要药物作用靶点的数据以及通过gp60穿过内皮的转运，可能说明金盏花素聚集到

12、肿瘤部位的程度高于Aax ol，治疗效果优于Aax ol。 根据HER2和SPARC的情况，关于提高各种异种移植肿瘤对白蛋白结合型紫杉醇的治疗效果的研究、背景和研究目的，在探索非肿瘤无胸腺小鼠剂量的临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇(Abraxan )的最大治疗量(MTD )为1 在多种恶性肿瘤中过度表达被kg决定为紫杉醇(泰素帝，Taxotere )和15mg/kg的人表皮生长因子受体-2(HER2)可以提高肿瘤的生存时间，并能抵抗紫杉醇，本研究在5个异种移植肿瘤模型中、Abraxane和Taxotere对HER2阳性异种移植瘤的治疗效果(HT29大肠癌)、移植后天数、移植后天数、fig1.h

13、er2阳性HT29异种移植瘤的治疗效果。 Abraxan (亚-MTD )的两种剂量水平(abra xan 120毫克/公斤，p0.001； Abraxan50mg/kg，p=0.0057 )均比Texotere(15mg/kg，MTD )有更好的疗效。 对照组abra xan 50m g/kgq 4d3abra xan 120 mg/kgq 4d3texotere 15 mg/kgq4d 3、对照组abra xan 50m g/kgq 4d3abra xan 120 mg/kgq 4d3texotere 15 mg/kgq4d HT29 HER2，得分=2 a，b，HT29 SPARC，得分

14、=4，肿瘤体积(mm3 )，重量损失(% )，c，d，Abraxane和Taxotere对HER2阳性异种移植肿瘤的治疗效果(PC3前列腺癌)，移植后几天，fig2.her2阳性PC3异种移植Abraxan (亚-MTD )等效于Texotere(15mg/kg，MTD ) (p=ns ) abra xan (50m g/kg )的疗效低于texotere (15mg/kg ) (p0. 001 )。 移植天数，对照组abra xan 50m g/kgq 4d3abra xan 120 mg/kgq 4d3texotere 15 mg/kgq4d 3，对照组abra xan 50m g/kgq

15、 4d3abra xan 120 mg/kgq 4d3texotere 15 mg/对于b、c、d、PC3 HER2、得分=2、PC3 SPARC、得分=3、fig3.her2阳性MDA-MB-231异种移植的疗效肿瘤。 Abraxan (亚-MTD )的两种剂量水平(abra xan 120毫克/公斤，p0.0001； Abraxan50mg/kg、p0.0001 )均比Texotere(15mg/kg、MTD)l治疗效果差。移植天数、移植天数、a、b、c、d、肿瘤体积(mm3 )、重量损失(% )、对照组abra xan 50m g/kgq4d3abra xan 120 mg/kgq4d3

16、texotere 15 mg/kgq4d 3对照组abra xan 50m g/kgq4d3abra kgq4d3Texotere15mg/kgq4d3，结果： abraxan和texotere对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(MDA-MB-231乳腺癌)，MDA-MB-231 HER2，得分=3 MDA-MB-231 SPARC，得分=Abraxane和Taxotere对HER2阴性异种移植瘤的治疗效果(lx1肺癌)，fig4.her2阴性lx1异种移植瘤的治疗效果。 Abraxan (亚-MTD )的两种剂量水平(abra xan 120毫克/公斤，p0.0001； Abraxan50mg

17、/kg，p=0.0001 )均比Texotere(15mg/kg，MTD )疗效更好。 移植天数、移植天数、a、b、c、d、肿瘤体积(mm3 )、重量损失(% )、对照组abra xan 50m g/kgq4d3abra xan 120 mg/kgq4d3texotere 15 mg/kgq4d 3对照组abra xan 50m g/kgq4d3abra kgq4d3Texotere15mg/kgq4d3，LX-1 HER2，得分=0，LX-1 SPARC，得分=0，abraxan和texotere对HER2阴性异种移植瘤的治疗效果(MX-1乳腺癌)，fig5.her2阴性MX-1异种移植同等剂量水平Abraxan比Texotere治疗效果好，ppC3MX-1=MDA-MB-231LX-1； 对于HER2阴性肿瘤(LX-1肺癌、MX-1乳腺癌)，Abraxan对HER2阳性肿瘤(HT29