糖尿病的口服药物ppt课件

1、.,1,王 坚 教授,南京军区南京总医院内分泌科主任、主任医师、教授，博士生导师,博士后导师。 中华医学会内分泌学分会委员 内分泌学分会受体专业学组副组长 江苏省医学会内分泌专科分会主任委员 江苏省医师协会内分泌医师分会主任委员 南京医学会内分泌专科分会主任委员 解放军内分泌专业委员会常委 南京军区科委会委员及内科领域副主任委员,.,2,糖尿病的口服药物,.,3,内 容,.,4,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,.,5,糖尿病理想的口服药物,.,6,糖尿病治疗药物学上的里程碑,.,7,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,.,8,内 容,.,9,口服降糖药的分类,.,10,2型糖尿病降糖药物的作

2、用靶点,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,.,11,.,12,磺胺类药物的发现历程 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,.,13,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,.,14,第二代磺脲的改进,.,15,磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用,不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式,.,16,磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用,.,17,磺脲的特点与缺陷,缺陷,.,18,磺脲类药物药代动力学,.

3、,19,磺脲类药物的失效,.,20,磺脲类的适应证,.,21,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,.,22,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹

4、、光敏 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,.,23,磺脲类禁忌症,.,24,.,25,格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强； 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；,.,26,格列奈类的特点,快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小； 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。 不影响心脏缺血预适应； 对功能受损的胰岛细

5、胞可能起到保护作用；,.,27,格列奈类与二代磺脲比较,.,28,格列奈类的适应证,.,29,那格列奈的起效快速,.,30,瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖,.,31,格列奈类改善早相胰岛素分泌,.,32,格列奈类改善早相优于磺脲类,.,33,小 结,.,34,.,35,二甲双胍通过激活AMPK降低血糖,.,36,AMPK参与体内多种代谢过程,脂肪组织,降低肝糖输出 降低脂质合成 提高脂质氧化,.,37,二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预,.,38,双胍类适应证,二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止

6、IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,.,39,二甲双胍药代动力学,.,40,二甲双胍的剂量效应研究,二甲双胍降糖作用明显，存在剂量效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道,.,41,二甲双胍的使用特点,.,42,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,.,43,二甲双胍的禁忌症,.,44,.,45,噻唑烷二酮类（ TZD

7、 ）的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,.,46,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,.,47,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。 剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮

8、更具优势。,.,48,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,.,49,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围 中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，

9、方可继续用药,.,50,罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制,.,51,.,52,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； 阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,.,53,-葡萄糖苷酶抑制剂的使用,.,54,-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学,药代动力学 片剂量,.,55,-葡萄糖苷酶抑制剂适应证,.,56,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药

10、 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,.,57,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,.,58,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,.,59,.,60,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,.,61,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强bet

11、a细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,.,62,以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,.,63,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见： Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,.,64,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,.,65,互动问题-1,糖尿病治疗药物的作用点不包括 A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性,.,66,互动问题-2,吡格列酮的作用主要是 A 增加细胞对胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏,.,67,互动问题-3,阿卡波糖的作用主要是 A 增加胰岛素的敏感性 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破