临床肝移植课件模板-015(共19)

1、临床肝移植 课件模板-15,临床肝移植：第三节 免疫抑制的维持治疗,第三节 免疫抑制的维持治疗：,随着术后时间的延长，可以逐渐减少免疫抑制剂的用量，各个肝移植中心的减量方法完全相同，但一般每次只调整一种药物的剂量，调整剂量一周后要检查肝功能，然后再根据情况调整其他药物的剂量，表8-7、表8-8分别为环孢素和FK506的减量表。 表8-7 环孢素减量表* 术后时间（周）参考剂量（mgkg-1d-1）全血谷浓度（g/L 硫唑嘌呤可以减少环孢素和强的松的用量，因此可以减轻这些药物的毒性作用。,临床肝移植：第三节 免疫抑制的维持治疗,第三节 免疫抑制的维持治疗：,当白细胞小于/或血小板低于/时，硫唑嘌

2、呤要减量。术后早期硫唑嘌呤的剂量可以用/周后可改为/。用FK506时，强的松可以逐渐减量，直至完全停用（表8-9），但也有的肝移植中心主张仍然继续给药，可以将剂量减至10mg（儿童为0.2mg/kg）,隔天给药。如果病人术前有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染，强的松应快速减量（表8-10）。,临床肝移植：第三节 免疫抑制的维持治疗,第三节 免疫抑制的维持治疗：,表8-8 FK506减量表* 术后时间（周）参考剂量（mgkg-1d-1）全血谷浓度(*由于停用强的松后有发生排异反应的可能，1个月内要密切注意肝功能变化。,临床肝移植：第三节 免疫抑制的维持治疗,第三节 免疫抑制的维持治疗：,用环孢素时

3、，如果完全停用强的松，会明显增加排异反应的可能。所以，要一直服用强的松，但剂量可以减为5mg/d（表8-11）。为了减轻激素对儿童生长发育的负面影响，如果肝移植术后病人肝功能正常，1年后可以将强的松减为0.2mg/kg,隔天1次。 表 8-11用环孢素时强的松减量表 术后时间剂量（mg/d）0-2周202-26周156-9个月12.59-12个月1012-18个月7.518个月5* 美国Stanford大学肝移植中心资料；*大部分病人需要长期服用小剂量强的松。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,排异反应超急性排异反应，急性排异反应和慢性排异反应。 一、超争性排异反应 超急性排异

4、反应可以在脏器移植后数分钟内发生，是因为受体血液循环中存在着抗新脏器的抗体，其结果使新移植的脏器在数小时内发生功能衰竭。超急性排异反应在肾脏移植和心脏移植中比较常见，在肝脏移植中比较少见，但也见报道11，主要发生在供受体ABO血型不相合的时候。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,超急性排异反应与移植肝早期功能不全有时很难鉴别。供受体之间的交叉配型试验阳性可以支持超急性排异反应的诊断。如果肝脏再灌注后短时间内出现严重的凝血功能障碍，应高度怀疑超急性排异反应的存在。对肝脏活检组织的免疫组化检查可以发现肝窦内存在着颗粒状免疫球蛋白（IgG和IgM）和补体（C3和Clq）的弥温性沉积。

5、,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,二、急性排异反应 急性排异反应是由T细胞介导的排异反应。其发生率可高达70%-80%，很少在术后5d之内发生。主要临床表现为发热、腹泻、食欲下降和肝区胀痛。实验室检查发现血清ALT、ALP、胆红素均明显升高，白细胞总数、中性粒细胞、嗜酸粒细胞也可以明显升高，胆汁分泌量减少，颜色变淡或呈水样。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,但所有临床表现，没有一项对急性排异反应的诊断具有特异性12。 血清中的游离白介素2受体(sIL-2R)浓度可以作为诊断急性排异反应的重要参考依据，一般需要有术前的测定值作对照。急性排异反应时。sIL-2R

6、可以明显上升，随后着排异反应的控制而逐渐下降。但是sIL-2R缺乏特异性，发热、细菌感染、病毒感染均可以使sIL-2R上升。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,目前无法区分sIL-2R升高是由于排异反应还是由于其他原因所致，但可以通过排除法确立排异的诊断。我们对3例肝移植病人进行了血清中sIL-2R检测，每次排异反应发生时，血清中sIL-2R明显升高。其中2例还检测了胆汁中的sIL-2R，排异反应时，胆汁中的sIL-2R也明显升高，经冲击治疗后，均明显下降，胆汁中sIL-2R可以较快降至正常，而且基本不受发热，细菌感染、病毒感染等因素的影响。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四

7、节 排异反应：,所以，在化验指标中，sIL-2R是一个应该值得重视的指标。 有的学者认为胆汁中白细胞介素6（IL-6）的含量能够比较特异地反映急性排异反应的情况13。手术当天胆汁中IL-6浓度较高（1228317ng/L），但在术后48h内即可降至正常50 ng/L肝脏缺血性损害，感染和脓毒血症时，胆汁中IL-6均不升高。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,而发生急性排异反应时，IL-6可以急剧上升(1090990ng/L),并随抗排异治疗而下降。胆管炎时，胆汁中IL-6受体可以升高(14647ng/L)但升高中的幅度远没有排异反应时大。 循环细胞的粘附分子1（cICAM-I）

8、是由胆管上皮细胞、内皮细胞、肝细胞和浸润性淋巴细胞分泌。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,当发生排异反应时，血液和胆汁中的cICAM-I均可以明显升高，而感染时，血液中cICAM-I升高而胆汁中cICAM-I不升高14。 急性排异反应的诊断，主要还是依靠活检病理检查。急性排异反应时，主要病理表现为门管区单核细胞浸润伴门管区和终末肝小静脉的内皮炎，胆管内皮细胞损伤也不少见。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,虽然体液中的补体系统也参加急性排异反应，但急性排异反应主要是由免疫细胞所引起的。主要病理表现为门管区水肿和混合细胞浸润。免疫染色可以发现，门管区浸润的细胞主

9、要为T淋巴细胞，也可见中性粒细胞和嗜酸粒细胞，个别病人可以以嗜酸粒细胞为主。嗜酸性粒细胞的存在对区分排异反应和病毒性肝炎有一定的意义。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,门静脉内皮炎性细胞浸润（内皮炎）也是排异反应的一个特征性表现，浸润的细胞主要包括辅助性T淋巴细胞、抑制性/细胞毒性T淋巴细胞和自然条件杀伤细胞。小叶间胆管的炎细胞浸润和损伤也是排异反应的一个特征性表现，中性粒细胞和淋巴细胞可以侵入胆管上皮细胞，上皮细胞可以表现为肿胀、空泡形成、胞浆呈嗜品红性和核固缩，有些上皮细胞可以表现出有丝分裂活动。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,直径在30-60m的胆管

10、首先受到侵犯。肝实质内可见散在性肝细胞肿胀和变性。肝小静脉的变化和门静脉相似。单独存在的胆汁淤滞或门管区细胞浸润有时并不能作为排异反应的依据，但如果同时存在胆小管和静脉内皮受累，则为排异反应的表现，严重的排异反应可以出现灶性或片状肝细胞坏死。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,急性排异反应必须与感染、肝动脉血栓形成等其他并发症相鉴别，因为两者在治疗上是截然相反的。 急性排异反应的第一线治疗用药是大剂量的甲基强的松龙。一般是每天0.5-1g（儿童20mg/kg）静脉给药，可以连续3d，然后根据表8-2减量至维持剂量。如果甲基强的松龙治疗无效，或减量后排异反应聘同反跳现象则应使用O

11、KT3。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,OKT3对90%以上的激素耐受型排异反应有很好的效果，OKT3的剂量为 5mg/d。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞免疫球蛋白对治疗激素耐受型排异反应也有效15。如果OKT3无效，应改成FK506。也有人主张，一旦出现激素耐受性排异反应时，应立即将环孢素改成FK506。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,FK506开始剂量为口服0.3mgkg-1d-1，然后将血清谷浓度调整为0.5-1.5/m，并停用硫唑嘌呤，减少强的松的剂量。 三、性排异反应 急性排异反应很少导致移植肝功能丧失，但慢性排异是远期移植肝肝功能

12、丧失一个重要原因。其典型表现为肝功能慢性下降。慢性排异反应组织学表现为门管区纤维化、血管内膜下巨噬细胞浸润、肝小动脉消失和胆管消失综合征（vanishing bile duct syndrome）一般没有淋巴细胞浸润。,临床肝移植：第四节 排异反应,第四节 排异反应：,慢性排异反应的病人，由于肝细胞的P450细胞色素系统受到破坏，其血液环孢素浓度可以持续在较高的水平18。 慢性排异反应的特征病理表现为：小胆管减少或消失（胆管消失综合征，VBDS）；肝动脉内膜下脂质吞噬细胞和泡沫细胞沉积，引起肝动脉狭窄或消失（排异反应性动脉炎）；小叶中央坏死、纤维化和淤胆；门脉性纤维化。,临床肝移植：第四节 排

13、异反应,第四节 排异反应：,慢性排异反应时，可以表现为无症状性碱性磷酸酶和谷氨酰胺转移酶的升高，晚期可以表现为进行性黄疸。 部分慢性排异的病人可用FK506治疗17，但大部分病人需行再次肝移植，再次肝移植的效果也往往较差。,临床肝移植：参考文献,参考文献：,1.LevyGA.Neoral therapy in liver transplantation .Transplant Proc,1996,28:2225 2.SchroederTJ First MR,Mansour ME et al .Antimurine antibody formation following OKT3THERAPY

14、.Transplantation,1990,49:48 3.HoodKA,Zarembski DG.Mycophenolate mofetil: a uniqueimmunosupprewwive agent.AmHealth Syst Pharm,1997,54(3):285 4.McDiarmid SV.Mycophenolate mofetil in liver transplantation.ClinTransplant,1996,10(1 Pt 2):140 5. Klupp J,Bechstein WO,Platz KP etal .Mycophenolate mofetil ad

15、ded to immunosuppression after livertransplantation-first results.Transpl Int,1997,10(3):223 6. McDiarmid SV,Busuttil RW,AscherNL. et al .FK506(tacrolimus) compared with cyclosporine for primaryimmnosuppression after pediatric liver transplantation:Result from the USmulticenter trial .Transplantatio

16、n,1995,59:530 7. Platz KP,Muelleer AR,Jonas S etal .Toxicity versus rejection or why conversions between cyclosporine A andFK506 were performed after liver transplantation.Clin Transplant,1995,9:146 8. Wall WJ,Ghent CN,Roy A et al.Useof OKT3 monoclonal antibody as induction therapy for control of re

17、jection inliver transplantation.Pig Dis Sci,1995,40:52 9. Portela D,Patel R,Larson-kellerJJ et al .OKT3 treatment for allograft rejection is a risk factor forcytomegalovirus disease in liver transplantation.J Infect Dis,1995,171:1014 10.Winston DJ,Imagaws DH,Holt CD et al .Long-term gancylovir proph

18、ylaxiseliminates serious cytomegalovirus disease in liver transplantation recipientsreceiving OKT3 therapy for rejection.Transplantation,1995,60:1357 11. LegmannP ,Dousset B,Tudoret L et al .Hyperacute rejection in liver transplantation :CTfindings,J Comput Assist Tomogr,1994,18:139 12.Abraham SC Fu

19、rth EE Receiver operating characteristic analysis of serumchemical parameters as tests of liver transplant rejection and correlation wityhistology.Transplantation,1995,59:740 13.Umeshita K,Monder M,Tono T et al .Determination of the presence ofinterleukin-6 in bile after orthotopic liver transplanta

20、tion Its role in thediagnosis of acute rejection.Ann Surg,1996,223:204 14. LangT,Krams SM,Villanueva JC et al .Differential patterns of circulatingintercellular adhesion molecule-1(Cicam-1) and vascular cell adhesionmolecule-1(Cvcam-1)during liver allograft rejction.Transplantation,1995,59:584 15.Bijleveld CG,Klompmaker IJ,Vandenberg AP et al .Incidence ,risk factors,andou