沙利度胺的临床应用课件

1、沙利度胺的临床应用,MD,沙利度胺治疗肿瘤的应用,沙利度胺治疗风湿疾病的应用,沙利度胺的简要回顾 沙利度胺大事记 沙利度胺作用机制 沙利度胺临床用途 沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展,“反应停”事件,沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全

2、球几乎禁用沙利度胺。,“反应停”事件,柳叶刀澳大利亚产科医生William Michael reed报告： 反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的 畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。 这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此禁用), 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。 William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来,“反应停”事件,随后的毒理学研究： 沙利度胺对灵长类动物有强致畸性 人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎 反应停副作用发生于妊娠早期 机制：抗血管生成 更多的研究发现： 抗肿

3、瘤血管生成 抑制炎性因子分泌与表达：TNF-、INF-、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-B 针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1,近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病,发现沙利度

4、胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014,沙利度胺七大药理作用,thalidomide,抗新生血管,抗TNF-,免疫调节,诱导凋亡,抗纤维化,抗增殖,镇静,沙利度胺作用机制,沙利度胺抗炎及免疫调节机制,浆细胞 （效应B细胞）,类胰岛素样生长因子 血管内皮生长因子 碱性成纤维细胞生长因子,细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子,白介素6 肿瘤坏死因子 白介素-1,IL-2 -IFN,释放细胞 毒介质,NK细胞,3、抗肿瘤作用,2、抗血管新生,1、抗

5、炎作用,血管,1,2,1,2,3,抑制B细胞,激活,抑制B细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞 CD8细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,独特分子结构,谷氨酸衍生物 非巴比妥类镇静药物 分子式是C13H10N2O4 S（）和R（）两种旋光异构体 生理条件下互相转化而成 R（）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器 S（）：抑外周血单核细胞释放TNF-，抑制血管生 成和抗炎作用，系致畸之本,作用机制,IL-2 -IFN,释放细胞 毒介质,NK细胞,细胞毒作用,抗血管生成,抗炎,血管,1,2,1,2,3,激活,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞 CD8细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,3,Paul Richard

6、son et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.,沙利度胺治疗肿瘤的应用内容,抗恶性肿瘤血管生成 治疗癌性恶病质 增敏化疗、放疗 多用途辅助用药,抗恶性肿瘤血管生成,抑制新生血管形成 佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好 导致新生儿先天畸形机制之一 实验研究证实：抗肿瘤血管生成 机制： 降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关 抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成 通过合成

7、整合素 、 调控血管生成 血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管生成,抗肿瘤血管生成临床研究在进行中 多发性骨髓瘤： 骨髓微血管密度(MVD）降低 急性髓性白血病： MVD、bFGF降低 原发性肝细胞肝癌 VEGF、bFGF同步降低 子宫内膜癌： 可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低 前列腺癌： VEGF、bFGF同步降低 子宫平滑肌瘤： bFGF、sEPcR降低 脑胶质细胞瘤： bFGF降低 血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织

8、分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管生成,抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究： 筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期 确定最佳给药剂量 确定最佳治疗疗程 确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合 筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等,癌性恶病质,复杂的能量-营养素代谢障碍 恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸 机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大 肌肉萎缩、厌食、贫血 单纯营养支持不能解决问题,脂肪降解 脂肪氧化 机体体脂储存 脂肪酸

9、利用,蛋白质合成和分解 负氮平衡 蛋白质转变率 骨骼肌、内脏蛋白消耗 血浆氨基酸谱异常,葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源 Warburg 效应： 糖异生作用增强 胰岛素抵抗,肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子 机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活,减少炎性因子分泌/表达 解除胰岛素抵抗 强化促合成代谢过程 促能量/营养素吸收利用,肿瘤病人蛋白质降解,至少三条独立机制： 溶酶体蛋白酶途径 钙依赖的蛋白酶途径 ATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢,抑制癌性蛋白质降解 细胞毒作用同步存在,20

10、10年发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合 CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（CRL4） 2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合 既是激动剂又是拮抗剂 作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程 作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.,Oesophageal cancer and cachexi

11、a: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治疗增加食管癌恶液质患者体重,11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/d,Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and

12、lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治疗增加恶液质患者瘦体重,单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重,治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究,Gut 2005;54:540545,改善恶液质患者体重及臂肌体积,体重改变 4周 8周 臂肌改变 4周 8周 握力改变 4周 8周,A Phase II Dose Titration Study of Thalidomide for Cancer-Associated Anorexia,Mellar Davis et al. J P

13、ain Symptom Manage 2011,单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁 改善生活质量,35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周,症状 食欲（NRS评分） 食欲（CAT评分） 其它症状 出汗 疼痛 失眠 呕吐 乏力 烦躁 生活质量 生活质量（CAT评分）,联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质,温宏升 等 化疗杂志（瑞士）2013 Feb 7;58(6):461-467.,显著改善恶液质患者多种不良症状,主要终点事件 乏力 体重 生活质量 次要终点事件 食欲 IL-6 TNF- GPS ECOG PS 握力,GPS：格拉斯哥预后评分 ECOG：体力

14、状态评分,对照组（n=54）：MA 320mg/d,抗癌性恶病质机制,抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达 细胞毒+ 抗血管生成 = 癌组织活性 = 促分解细胞因子 改善患者失眠 抗焦虑和抑郁 止呕吐,增敏抗肿瘤化疗,临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强 前列腺癌： 临床研究相对多，可见期资料 原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无期资料 肾癌： 临床研究少，可见期大样本研究报告 胰腺癌： 临床研究少，无期资料 非小细胞肺癌： 临床研究少，无期资料，存在不同声音 软组织肉瘤： 临床研究少，无期资料 其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌

15、、恶性胸腹水,治疗前列腺癌,A Double Blind Randomized Crossover Study of Oral Thalidomide versus Placebo in Patients with Stage D0 Androgen Dependent Prostate Cancer Following Limited Hormonal Ablation,William D. Figg et al. J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,GnRH-A：促性腺激素释放激素类似物 T：睾酮 DHT：二氢睾酮,沙利度胺治疗雄激素依赖性前列腺癌

16、,结果：中位PSA进展时间,J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,OPA阶段，中位PSA进展时间无差异,。Thalidomide * Placebo,47%患者减药，但可耐受；,OPA,OPB阶段,结果：中位PSA进展时间,J Urol. 2009 March ; 181(3): 11041113.,OPB阶段，显著延缓PSA进展,。Thalidomide * Placebo,治疗雄激素依赖性前列腺癌，有效控制PSA进展，耐受性好,血清T和DHT治疗前后无显著差异,OPB,治疗原发性肝癌,联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间,郝明志 等。癌症Chinese

17、 Journal of Cancer, 2007, 26(8);861-865,结论：明显延长原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间,治疗组内分层分析：服沙利度胺3个月以上者与不足3月病例相比，生存期差异有显著性,单药术后辅助治疗显著延长DFS,Berlin, Germany, Saturday 02 April 2011 , International Liver Congress 2011,In the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-II study, 42 patients were giv

18、en 200mg per day oral dose of thalidomide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recurrence, intolerably toxicity,

19、 or withdrew consent. Overall, thalidomide showed a good tolerability profile.,联合卡培他滨解救化疗,Soo-Fan Ang,et al，Am J Clin Oncol 2012;35:222227.,结论：无腹水及Child评级A者OS显著延长,42例晚期患者，卡培他滨（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d,总体 PFS 腹水 Child评级 沙利度胺剂量,单药治疗晚期患者（1）,Thomas Yau,etal.,Oncology 2007;72(suppl 1):6771,临床获益率

20、：26% 中位生存3.2月,45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一线治疗 现有文献：单药阿霉素HCC临床获益率10%-15%,临床获益率：26%（10/38）,单药治疗晚期患者（2）,Yang-Yuan Chen et al. World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471,疗效显著,53例，100-200mg/d，中位疗程6月,获益者者生存优于进展者,AFP下降超过50%者存在生存优势,Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts) with pre

21、viously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898),2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516,Conclusions: The addition of T to this IFN r

22、egimen modestly improves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients. 结论：沙利度胺联合干扰素提高患者PFS,联合低剂量IFN -2b较单药IFN治疗进展期肾癌，PFS优势显著,Phase II trial of thalidomide, irinotecan and gemcitabine in chemonaive patients with advanced non-small cell lungcancer.,Cancer Invest. 2009 Nov;27(9):932-6. This study aim

23、 was to determine the efficacy and safety of the combination of Gemcitabine 1000 mg/m(2) day 1 139:50-54,23例LE患者, 给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。,沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮， 缓解率高,结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。,结果：有效率,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹 不同时期的累计有效率,沙利度胺治疗狼疮皮疹100%有效,结果：完全缓解率,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第

24、6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹， 50mg/d为最佳剂量,沙利度胺治疗狼疮皮疹50mg/d剂量的完全缓解率,沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间在3-4周时完全缓解率明显升高。 25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。,沙利度胺治疗狼疮皮疹 不同剂量的有效率,典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹,治疗前,治疗后 1 w,治疗后 2 w,治疗前,治疗后 6 w,治疗后 2 w,例1,例2,结果：SLEDAI、ESR,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺改善狼疮皮疹SLEDAI评分,沙利度胺治疗狼疮皮疹，显著改善LN活动性指标,沙利度胺改善狼疮皮

25、疹ESR表现,不良反应,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹，安全可靠,沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应,大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，适宜剂量推荐为5075 mgd，维持治疗时间为3-4周。,结论,结论,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠； 患者耐受性好 无严重不良反应发生,安全,有效,小剂量沙利度胺50-75mg/d维持治疗狼疮皮疹有效 显著改善皮疹 显著降低狼疮活动性指标,沙利度胺治疗狼疮皮疹， 50-75mg/d为最佳剂量,T

26、halidomide治疗狼疮皮疹,沙利度胺： 治疗血管炎临床研究进展,1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein Purpura Treated with Thalidomide,Soo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4,沙利度胺治疗难治性Schnlein过敏性紫癜，疗效显著,1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性Schnlein紫癜； 给予泼尼松龙50mg/

27、d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血； 给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变； 给予泼尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重； 最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解； 2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。,2）Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with multiple myeloma

28、,T. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609613.,沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，疗效显著,1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变 组织学检查显示白细胞破碎性血管炎； 给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球 蛋白病（MGUS）； 继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹 400mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG冷 蛋白水平高 ，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为DurieSalmon stage IIA MM； 给予高

29、剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）； 2个月后，患者完全缓解。,3）Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomide,Jie Zheng,et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348,国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN 1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCA EN 曾使用强的松20mg/d，但停药即复发，皮损增多 沙利度胺75mg/d 3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低 14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平,PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体 EN ：结节性红斑 MPO：髓过氧化物酶,结论：PTU可诱发ANCA阳性的结节性红斑，而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效。,4）Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget Syndrome,