儿科应用项目.ppt

1、儿科项目应用 -遗传代谢病、地中海贫血,南宁金域 韦海明遗传代谢病 地中海贫血 ,遗传代谢病,认识遗传代谢病 发病机制,遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders, IMD）是因维持机体正常代谢所必需的某些酶、受体、载体等生物合成发生遗传缺陷而导致的疾病； 多为单基因遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性代谢缺陷。,认识遗传代谢病,遗传代谢病病种,种类繁多，目前已发现500余种,氨基酸类代谢病：苯酮尿症、 高胱氨酸尿症、 枫糖尿症、 酪氨酸血症、瓜氨酸血症、 精氨酸血症、高氨血症 脂肪酸类代谢病： 极长链脂肪酸代谢异常、长链脂肪酸代谢异

2、常、中链脂肪酸代谢异常、短链脂肪酸代谢异常、肉碱穿透障碍、肉碱结合酶缺乏症 第一型、肉碱结合酶缺乏症 第二型、 肉碱吸收障碍 有机酸类代谢病： 戊二酸血症第二型、甲基丙二酸血症、 丙酸血症、异戊酸血症、 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症、三功能蛋白缺乏症、乙基丙二酸血症、丙二酸血症、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症,案例,2011. 10.2 区医院 儿科 急诊 患儿 1Y 陈X康 腹痛 便血 哭闹 以肠梗阻诊治 出院 10.4 患儿表现出 神经系统 肝脏 10.5 遗传代谢病的检测酪氨酸血症 跟踪了解营养大量补充进口奶粉 鱼肝油,遗传代谢病的发病机制,遗传代谢病发病机

3、制之PKU,PKU,遗传代谢病临床表现,神经系统异常 及容貌怪异,代谢性酸中毒,肝脏肿大或 肝功能不全,严重呕吐、特殊气味,皮肤和 毛发异常,眼部异常、耳聋,临床表现,遗传代谢病症的早期和后期表现,遗传性代谢病种类繁多 新生儿、婴幼儿、成人均可发病 发现、治疗不及时，损害不可逆,遗传代谢病的临床发病特点,遗传代谢病的年龄特点,新生儿期 临床上多表现为拒食、呕吐、腹泻、脱水、嗜睡、肌张力异常、神经系统异常 晚发型：发病于青春期或成年后 意识障碍、惊厥发作、共济失调、高乳酸血症、低血糖等系常见症状 间歇性发作 发作间期可完全正常， 感染、摄食大量蛋白质 食物等为常见诱发因素,临床诊断特点,遗传代谢

4、病的临床危害,糖原贮积病与粘多糖患儿,延误诊治的IMD高胱氨酸尿症患儿,伴有智力障碍 发育障碍 水晶体位置异常 四肢强直 头发稀疏 心血管系统异常 个体往在由于形 成血栓而死亡,没有症状，不代表实验室无异常 新生儿筛查性检测,遗传代谢病检测,对临床疑似患者的诊断性检测 婴幼儿、儿童少年等,世界上最先近的IMD检测技术 串联质谱,氨基酸代谢性疾病：17种（新生儿16种） 有机酸代谢性疾病：14 种 脂肪酸代谢性疾病：14 种,串联质谱遗传代谢病检测病种,一、氨基酸代谢病,二、有机酸血病,三、脂肪酸氧化缺陷病,GA 1 筛查,GA-1戊二酸 血症I型,如果不及时诊断,遗传代谢病检测的原则,结果评价

5、,各指标值,串联质谱遗传代谢病检测流程,1、针刺采血部位.0 mm,2、热敷采血 部位3-5分钟,3、消毒并拭 干采血部位,4、针刺采血， 拭去第一滴血,5、单面轻压滤纸取血浸透点样环,6、按采样单 要求连续取血,标本的采集,说明： 新生儿以外的对象可以是手指末梢血、静脉血制成的滤纸干血片标本,筛查流程,新生儿家属填知情同意书,采集新生儿足跟血，并制成血样标本,发放报告单,护士填写化验单及采血滤纸卡信息,阴性,送实验室检测,阳性,阳性,阴性,医生召回送检者，重新抽血复查,通知送检医生与新生儿家属,通知送检医生,医生召回患儿,医生对患儿进行诊断和治疗,治疗建议,遗传代谢病的治疗原则,减少蓄积 补

6、充需要 促进排泄,常见遗传代谢病及治疗,常见遗传代谢病及治疗,倪萍生下先天性白内障儿子 及时发现及时治疗，现正常,任何疾病及早发现，及早治疗，益处定多多,二、地中海贫血,认识地中海贫血 地中海贫血的治疗,认识地中海贫血,地中海贫血(简称 地贫）是我国南方最常见的一种遗传病，是一类由于珠蛋白基因缺失或缺陷，而使某些珠蛋白肽链合成受抑制引起的溶血性贫血。,分型： 地中海贫血是由于基因缺失或缺陷而引起的珠蛋白肽链合成障碍的疾病。地中海贫血是由于珠蛋白肽链合成减少或完全不能合成所造成的。 性质： 常染色体遗传。其中珠蛋白基因位于第16对染色体上（4个基因位点），基因位于第11对染色体上（两个基因位点）

7、。,流行病学,流行病学： 本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广西、广东、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。地中海贫血在广西的发病率相当高，地中海贫血基因携带率高达18%，地中海贫血发病率高达4%7%，地中海贫血的发病率为12%15%.,血红蛋白的结构： 血红蛋白Hb（hemoglobin）由（含141个 AA）、（各含146个AA）四条珠蛋白链（或称多 肽链）各结合一个血红素，组成近似球形的结合蛋白。 Hb组成： HbA(22)：出生后至6个月逐渐升高至96-98%； HbF(22)：是新生儿主要血红蛋白，出生后至6个月慢 慢降低至0- 2% H

8、bA2(22)：出生后至6个月逐渐升高至2.5-3.5%,相关分类： 1珠蛋白合成异常分为： 量的减少：即为地中海贫血； 质的（结构）改变：异常血红蛋白病。 2地中海贫血分类： ：表示基因缺失或因突变导致功能丧失 ：表示基因突变 链异常 链异常,地贫基因分型全套,基因诊断： 方法学：敏感度大大提高，而且能检出基因缺失或突变的位点，另外对于碱性血红蛋白电泳无法检出的静止型地贫也能做出诊断。基因检查也可查出目前中国已知的17种基因突变。 限制性：费用较高，结果受试剂盒影响，不太好判断，对于操作人员的要求也较高。目前基因室未开展异常血红蛋白病的基因检查项目，但可通过DNA测序或HPLC（高效液相层析

9、）检查出异常血红蛋白的种类。,地中海贫血： （第16号染色体上各有两个基因）,11 静止型地中海贫血： 1个珠蛋白基因缺失（基因型为/-），无任何症状与异常。值得注意的是，碱性血红蛋白电泳对此种情况无能为力，只能靠基因确诊。,12 标准型地中海贫血：,2个珠蛋白基因缺失（基因型为/-），大多对日常生活无影响，也察觉不到贫血，一般在健康体检时发现。 在目前的实验室碱性血红蛋白电泳报告中，将静止型地贫与标准型地贫统称为轻型地贫。 （MCV降低）,1.3HbH病：,3个珠蛋白基因缺失（基因型为-/-） 1岁左右即出现以下临床症状：贫血、肝脾肿大、轻度黄疸，可伴有“地贫面容”（如眼距增宽、鼻梁塌陷、颧

10、骨隆突），如遇感染或服用氧化性药物或妊娠均会加重病情。 MCV降低、亨氏小体检查：+-+,14 HbBarts胎儿水肿综合征,针对地贫而言，它是最严重的一种。 4个珠蛋白基因完全缺失（基因型为-/-），患者完全不能合成链，相对过剩的链聚合形成4，即为HbBarts。因4极具氧亲和力，造成胎儿组织缺氧，常于妊娠中末期（28-34W）即死胎、流产或者生后数小时内死亡。 临床症状：胎儿发育差、苍白、水肿、肝脾显著肿大、腹 水，胎盘肥大、水肿。 （MCV降低）异常快带处于Hb BartS位置，量为70%-80%,地中海贫血：（第11号染色体上各有1个基因）,21 轻型或静止型地中海贫血： 杂合子（父母

11、一方患病），患者可以完全无症状（静止型），或有轻度贫血，轻度脾肿大，少数有黄疸。在感染或妊娠时贫血加重。 （MCV降低） HbA2升高，量约为5%-8%,2.2中间型至重型：,碱性血红蛋白电泳报告一般不区分中间型或重型。 临床症状：患者6-9月即出现贫血，进行性加重，常于少年期前死亡。肝脾肿大，腹部隆起，3-4岁症状明显，生长迟缓，面色苍白，轻度黄疸、色素沉着，有特殊“地贫面容”。,特殊的地中海贫血面容的由来,由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距宽，地中海贫血特殊面容。,基因分型全套,地中

12、海贫血的治疗：,2.4.2 治疗：如果孩子患了地中海贫血，应该让孩子接受治疗，目前治疗方法有两种：一种是坚持定期输血和去铁，另一种是进行骨髓移植。,（一）常规治疗 a-地贫临床上常见为Hb-H病，一般贫血较轻，脾大较明显，可以行脾切除、脾栓塞。能明显改善症状。 -地贫分为轻、中、重三型，轻型（病理基因携带者）一般仅有轻度贫血，不需特殊治疗，可正常生活，中间型地贫Hb在6090g/L，生长发育会受到影响，国外坚持给予输血加去铁胺治疗，国内病人常常因经济原因任其自然，基因活化治疗中间型地贫有部分疗效，可以使用。 重型-地贫对家庭和社会都是一个包袱，即使在西方发达国家，每年都要花费巨额去维持这部分病

13、人的常规输血和去铁胺的使用，这类病人往往Hb在60g/L以下，需要靠输血来维持生命。 重型-地贫多在1岁以内发病，Hb在60g/L以下，需输血来维持生命。目前重型-地贫的治疗方法有两种：一种为常规治疗方法，一种为造血干细胞移植。,（二）造血干细胞移植（HSCT）治疗地中海贫血 HSCT是目前能根治地贫的唯一办法，目前完成病历数最多的意大利Pesuno中心，到目前为止，他们已完成1400多例，总的治愈率接近70，对于3岁左右的病历，如果选用HLA配型相合的同胞供者进行移植，治愈率接近90，因此HLA相合同胞供髓移植已相当成熟。 HSCT的原理其实很简单，先是用一定强度的细胞毒性药物将病人的骨髓清

14、除（预处理），然后将供髓者的骨髓或造血干细胞迅速按常规输血方式输入病人体内，而这些输入体内的造血干细胞能自动定位在病人骨髓内生长，分化成各种血细胞，从而部分或全部代替病人自己的血细胞，恢复正常的造血功能。,总结,1、遗传代谢病 易误诊，难确诊 早期的症状如嗜睡，惊厥等很容易被忽视 绝大多数医务工作者对于IMD不熟悉 2、遗传代谢病 积累快，病程重 不能及时发现，干预，治疗，会造成20以上的患儿多脏器损伤；40以上的患儿智力发育障碍,我国发病情况,每年出生 人口1600万-2000万,每年有80万至120万出生缺陷儿诞生,遗传代谢病患儿达40万-50万,每30秒种就有一个缺陷儿出生,中国筛查状况,为提高我国出生人口素质，减少出生缺陷，有效防治遗传代谢病，推动我国母婴保健和优生优育科学事业的发展，中国优生科学协会与中国医学科学院、中国协和医