药物基因组学ABC

1、.浙江大学医学院附属医院徐香电子邮件3360 xy txu 126.com tel :571-87784669，药物基因组学。药物基因组学的定义，历史1950s，遗传药理学1980 s，基因序列差异对药物效果的影响1990s，人类基因组计划1997年6月，Abbott和Geneset两大制药公司2005年1月FDA研究影响个体差异的基因特性，如药物吸收、运输、代谢、去除，以及因基因变异而对多个患者的药物反应，为平台开发新药，制定合理的药物使用指南，提供提高药物效果、安全性、经济性的科学等。FDA药物基因组学的名称06.10.25Pharmacogenomics(PGx):研究DNA和RNA特征

2、变异与药物反应相关性的科学。* Evans *EvansWE，etal。Pharmacogenomics科学，1999，28633607-491，药物基因组学的定义、其他相关定义基因组(Genome)，是指生命中所有DNA的整合或基因之间的巧妙组合。基因组生物标记(Biomarker)是衡量DNA或RNA特征的指标，表示对正常生理过程、病理过程和/或治疗或其他干预的反应。CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。药物基因组学的定义，其他相关定义单核苷酸多态性(SNP)，是指在基因组层面单核苷酸变异引起的DNA序列多态性。人口中SNPs的差异大约在1%到0.1%之间。只要一个基因变异的发生率为

3、1%，就称为基因多态性。等位基因(Alleles)位于一对同种染色体的同一位置，控制特定性状的多种形态的基因。在这个基因的左上角加上*。药物基因组学的定义，药物基因组学的意义，为特定人口使用药物的优缺点提供了更大的信心，为实现“五位一体”的个别治疗；最大限度地提高药物的效果和安全性。捕捉罕见的严重副作用，在药物代谢领域进行药物评价，有助于提高新药开发的成功率。相调节CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等相调节mercapto purine methyltransferase(TPMT)，NAT哈罗哌利多、利培酮等；Ondansetron等。以中国

4、人口为例，CYP2D6*10(C188T)等位基因突变频率为51.6%1普萘洛尔的血液浓度为20倍差异2，番禺等。受体阻断剂；中国心血管杂志，2006，34 (10) 330360947-950 bertilssnl，et nounedClinpharmacolther，1992，51 (4) :338-397，药物基因组学的代谢，相代谢的一般P450酶CYP2C19一般气质：奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。中国人口的CYP2C19*2(G681A)和CYP2C19*3(G636A)等位基因突变频率分别为30%和3.3%基因多态性，对奥美拉唑药代动力学及药效学有显著影响。1、胡相鹏等。C

5、YP2C19基因多态性；中国药理学通报2005，21 (10) :110-1213，药物基因组学的代谢，相代谢中常见的P450酶CYP3A4共同基质：约50%是对乙酰氨基酚，卡马西平，硝苯地平，奎硫平，环孢素，二磷酸CYP3A4变异近20种。药物基因组学的代谢，相代谢的一般酶TPMT一般基质：嘌呤抗肿瘤药物，如巯忠。在中国人口中，TPMT多态性等位基因为A719G，突变频率约为2.3%TPMT缺陷患者使用宗量的mercaptopine，6-gun核苷酸(TGNs)积累，严重骨髓移植和肝脏损伤1，KubotaT，etal。Frequencies；Brjclinpharmacol，2001，51

6、(5) :55-477，药物基因组学的运输、生物膜：除细胞膜外，还包括肠吸收屏障、血脑屏障等常见载体：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、PepT、P-GP等编码这些蛋白质的基因，分别来自ABC家族和SLC家族1、SLC家族Pharmacogenetics；Currtopmedchem.2004，4 (13) :15 P-GP 1398，药物基因组学的转运、MDR1杂交转移、耐药性的重要机制共同气质：环孢素、地高辛等中国人口的基因多态性部位C3435T突变频率为40%，g2677/a突变频率为A15%Pharmacophoenics.2007，7 (3) :13-179，药物基因组学的受

7、体，1受体477氨基酸，g蛋白结合受体家族1受体基因(ADRB1) 2个snpa 145 g: 49位serg lyG1165C: 389位GlyArg中国人口中G1165C突变频率7089Arg患者metoprolol提高了3倍1Clinpharmacolther.2003、74 (1) :14-52，药物基因组学的受体，D2受体基因dr D2的多态性部位Ser311Cys的变异影响了利培酮的疗效1 DRD2启动子区AA/AG基因型携带者，利培酮的发病很快。-141C缺失型启动速度慢2，rain hy，et al.effects ofIntjnlpsychopharmacol.2004，7

8、(4) 333636011-470lenczt，et al.dr D2 promoterAmj psychiatry.2006，163 (3) :529-531，药物基因组学的副作用，药物副作用：低血糖症等作用机制；不能用药物引起的肝毒性等作用机理解释。基因相关副作用药物代谢酶变异药物载体变异人类白细胞抗原(HLAs)变异药动学和药动学、药物基因组学的副作用、HLA-B*1502和卡马西平Stevens-Johnson synrome (sjs)和毒性表皮Chung*、Hung*和Man*等发现，中国汉族HLA-B*1502等位基因的86kb区与carbamazepine的SJS/TEN有很强

9、的相关性；在白人中，HLA-B*1502与SJS/TEN无关；Phenytoin、valproic acid、oxcarsiping产生的SJS可能与HLA-B*1502有关。*ChungWH，etal。MedicalgeneticsNature，2004，4283336986 * * hungsi，et al.geneticsusceptibilityPharmacousteneticsandgenomics，2006，16 (4) :17-306 * * * mancb，et al.association betweenEpilemia，2007，48 (5) :15-1018，药物基因组

10、学的副作用，HLA-B*5801和氟哌啶醇剥脱性皮炎；olong杂志*发现由allopurinol引起的SJS/TEN的61%患者和55%的欧洲患者有HLA-B*5801等位基因。HLA-B*5701和反转录酶抑制剂阿卡巴贝导致丘疹和过敏性反应综合征(HSS)。Martin*发现HSS患者(白人)到HLA-B*5701等位基因频率达94.4%。* *LonjouC，etal。AEuropeanstudyPharmacoustenetgenomics，2008，18 (2) :99-107 * * martinam，etal.predispositiontoProcnatlacadcisusa，

11、2004，10 (12) :180-4185，药物基因组学的副作用，SLCO1B1和他汀类药物SLCO1B1是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基因。SEARCH*研究表明，约60%的辛伐他汀所致肌病患者出现SLCO1B1变异。等位基因变异的纯合子和杂合子患者应避免使用辛伐他汀的大剂量，可以减少60%的肌病发生率。CYP2C19、CYP2D6和phenytoin (PHT)黄月等*在突变基因载体上显示，PHT血浆浓度大幅增加，与突变等位基因数成正比，如果药物代谢的血液药浓度比强烈代谢高34%，就会引起与浓度相关的副作用。* nakamura y.pharmacoustomicsCyp2C1

12、9和Cyp2D6基因型与phenytoin，如Nengljmed、2008、3591336363606-858 * * huangyue；中国医学杂志，2004，91 (6) :123-1128，在药物基因组学副作用、华法林CYP2C9*2和CYP2C9*3Joffe*等研究中，CYP2C9*2和CYP2C9*3基因载体使用华法林时出血发生率增加，一般野型、异形合、复合异形合/纯合基因载体的出血率分别为4对VKORC1华法令敏感的患者为VKORC1基因型AA纯合子，对华法令耐药的患者为AG或GG型，AA型出血容易* *。*JoffeHV，etal。WarfarindosingThroombha

13、most，2004，91 (6) :123-1128 * * riedermj，et al . effectoffkorc 1 haptype son；Nengljmed，2005，35236032285，药物基因组学的副作用，多巴胺D3受体(DRD3)和抗精神病药延迟运动障碍(TD)；在Basile等*发现的白人中，TD的发生与DRD3基因多态性有很大关系，Gly/Gly型患者的AIMS分数明显高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。谷胱甘肽s转移酶(GSTs)和奥沙利铂GSTP1的105脚多态性与奥沙利铂的神经毒性有很大关系，纯连接体GSPT1105Ile基因载体不应使用奥沙利铂* *。*

14、 basilie ev，et al.associationofmsciNeuropsychopharmacology，1999，21 (1) :17-27 * * stoehlmachrj，et al.association betweenJndal cancerinst，2002，94(12)336360006-942，药物基因组学的副作用，85%的二氢吡啶酶(DPD)和氟尿嘧啶(5-Fu)停用DPD代谢；DPD剪切部位突变IVS14 1GA，DPD失活导致5-Fu严重毒性反应*。TPMT和氨茶碱的血液毒性与TPMT的活性和基因多态性密切相关，TPMT活性低，骨髓抑制发生率高。* *；TPM

15、T*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均表明TPMT活性降低，容易引起骨髓抑制。* vankuilenburgab . dihydrapymidine；Eurjcancer，2004，40(7)33036939-950 * * weinshiboumr，et al.thio purineDrumgme tabdispos，2001，29 (4) 3336601-605，药物基因组学药物，抗癌药物氟尿嘧啶DPD:iv s14 1ga(dpyd * 2a)；嘧啶核苷合成酶(TS):与结肠癌患者具有纯结合体TSER*2/2或2/3基因型的患者相比，TSmRNA具有3/3纯结合体的表达

16、明显减少，5-Fu敏感性增加*。甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR):晚期大肠癌患者接受含5-Fu的治疗，MTHFR677C/C型为47%，C/T型为67%，T/T型为100%高效。MTHFR突变后对5-Fu更敏感* *。* amator if，et al.thymidylatesynthasePharmacoustenetgenomics，2006，16 (11) 3336809-816 * * coenv，et al.methylnetetrahydrofolateClincancerres，2003，9 (5) :11-1615，药物基因组学药物、抗癌药物铂GSTP1和奥沙利铂的神经毒性；结

17、直肠癌患者的基因多态性为ERCC1-118，用奥沙利铂治疗，C/C型的MST (medium life time)为15.3月，T/T或C/T型的MST仅为11.1月*。在接受5-Fu/L-OHP治疗的直肠癌患者中，XRCC1的Arg/Arg型患者效率达73%，Arg/Gln和Gln/Gln型患者效率低于34%。* *。* park DJ，et al.er cc1 gene polyorphasmClinadvhematoloncol，2003，1(3)3360162-166 * * stoehlmachrj，et al . apolymorphsmofthexrcc 1；抗icancer R

18、ES，2001，21 (4b) :33075-3079，药物基因组学的药物、抗肿瘤药物伊立替康(CPT-11)CPT-11的容量限制毒性(腹泻、中性粒细胞减少)与SN-38水平的增加有关*；SN-38通过UGT1A1提供非活动SN-38G；切换到。UGT1A1启动子区域存在多态性，随着TA重复序列的增加，UGT1A1活性下降，SN-38G，SN-38；ThirdWave的invaderUGT1A1基因检测套件。* mamk，et al . lessonslaranedfromCurrmedchem，2003，10 (1) :11-49，药物基因组学药物，抗癌药物甲氨蝶呤(MTX)正常细胞内叶酸减少，增加MTX毒性；MTHFR变异可以减少正常细胞中的叶酸