乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗.ppt

1、乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,肝硬化，失代偿肝硬化，肝癌是大部分HBV感染进展的最后转归,急性 感染,慢性 感染,肝硬化,死亡,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化失代偿,30%的慢性乙肝患者2,90%的受感染的儿童发展为慢性肝病 5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝移植,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,2008年底，NIH和霍普金斯大学等单位联合组织独立专家组，对全球慢CHB抗病毒治疗对照研究进行系统

2、评估： 认为需要立即应接受抗病毒治疗的为:肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者，因核苷（酸）类似物治疗可缓解不良临床后果。此时，干扰素有诱发肝衰竭的危险，不宜应用 代偿期肝硬化发生严重并发症的风险增高。核苷（酸）类似物治疗与肝硬化Child-Pugh评分下降和HCC发生率下降存在临床相关性。因此也应给予抗病毒治疗 Shamliyan TA： Ann Intern Med, 2009, 150:111-124.,肝硬化患者应接受抗病毒治疗,1、上市十年，已有超过二百万的患者从贺普 丁的治疗中获益 2、贺普丁应用可改善肝纤维化，逆转肝硬化 3、NUCB4006研究证实贺普丁能降低肝硬化 及肝癌发生率

3、,贺普丁治疗慢乙肝肝硬化有充分的循证医学依据,LAM/ADV预防HBeAg(+) Child A级肝硬化发展为肝癌,Jong Ryul Eun et al. AASLD 2 007, abstract 961,P,肝 癌 累 计 发 生 率(%),32.4%,4.5%,（年）,Control (n=111),贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:有效改善肝纤维化程度,FY YAO et al，Journal of Hepatology 2000; 33: 301-307,使用拉米夫定治疗的患者的肝纤维化程序(CPT评分)出现显著的下降。,1,3,6,12,24,36,5,6,7,8,9,10,11,1

4、2,13,14,15,Child-Pugh Turcotte评分,月,证实贺普丁可部分逆转肝硬化,肝硬化逆转的患者 (%),YMDD 变异株,无YMDD 变异株,总体,14/22,4/106,0,4/61,向肝硬化恶化 的患者(%),4/8,10/14,Schiff et al 2000,基线时22例病人有肝硬化，106例无肝硬化， 接受拉米夫定治疗24个月,4006试验贺普丁显著延缓疾病进展4006试验是目前肝硬化患者抗病毒治疗最好的双盲、多中心临床研究（规模大，中位时间长）,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215）(P=0.001)出现疾

5、病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，BSP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006试验贺普丁降低肝癌发生率4006试验是目前肝硬化患者抗病毒治疗最好的双盲、多中心临床研究（规模大，中位时间长）,3年贺普丁组3.9

6、%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,7.4%,3.9%,贺普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展 (p=0.001) 贺普丁降低了 HCC 的发生率(p=0.047) HBeAg(+) 与 HBeAg(-) 患者均受益 贺普丁治疗（ 3 年）的安全性与耐

7、受性良好 治疗愈早获益愈多，应在失代偿前开始治疗,NUCB4006 研究结论 （N=651双盲，研究中位时间32个月）,De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,年,84% vs 14%,生存率（%）,代偿性肝硬化（n=77）,失代偿性肝硬化（n=21）,14%,1,2,3,4,5,0,为什么应在失代偿前开始治疗:HBV相关肝硬化代偿与失代偿的生存率,失代偿性肝硬化的中位生存时间更短,De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,代偿性肝硬化 9 yrs 失代偿性肝硬化 1.6 yrs

8、Child-Pugh B 、C 级 食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症 血清白蛋白35g/L 胆红素35 mol/L ALT 和AST 不同程度升高 凝血酶原活动度 (PTA) 60% # 进展的危险因素： 病毒因素： HBeAg阳性，HBV DNA水平 宿主因素：男性、基因、生活方式、糖尿病、脂肪肝等,肝硬化失代偿的治疗策略及目标*,肝硬化失代偿,支持性治疗,干扰素(禁忌),核苷类似物 （贺普丁有充足循证医学依据）,HBIg,移植,贺普丁 (有充足循证医学依据）,* 慢性乙型肝炎防治指南,APASL,治疗目标：抑制病毒复制,改善肝功能,延缓病情进展, 减少 并发症和肝移植需

9、求，提高生活质量和生存率,核苷类似物,贺普丁用于失代偿性肝硬化的临床收益,有效抑制病毒复制 缓解肝硬化程度 改善肝功能 延缓疾病进展，改善肝移植需求 减少并发症 减少肝移植后的复发 提高生存率,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:持久有效抑制病毒复制,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:有效改善中位白蛋白和胆红素水平,中

10、位白蛋白水平,中位胆红素水平,4,3.5,3,2.5,1.5,2,2,1,基线52周104周 n=27n=22n=17,Perrillo et al， Hepatology 2001; 33: 424,(g/dL),(mg/dL),贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:改善ALT/AST生化指标,Kapoor et al. J Hepatol 2000; 33: 308-312,N=18,P0.004,P0.009,0,50,100,150,200,250,治疗前AST,治疗后AST,治疗前ALT,治疗后ALT,生化指标,(IU/l),贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:显著延长接受肝移植时间,FY YAO

11、, Hepatology ，2001 ，34 :411-416.,P=0.04,P0.001,月,比例%,73.90%,34.80%,3,3.5,0.00%,20.00%,40.00%,60.00%,80.00%,对照组,治疗组,2.6,2.8,3,3.2,3.4,3.6,接受肝移植者比例(%),接受肝移植时间,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:降低肝性脑病发生率,随访期（n=50，Friedman检验，P0.001）,人数,0,10,20,30,40,50,60,Mahmood Yousefi-Mashhour, Hepatitis Monthly 2007;7(2):77-81,贺普丁治疗失代

12、偿性肝硬化患者:降低并发症发生率,SBP：自发性细菌性腹膜炎 PSE ：门体分流性脑病,Kapoor et al. J Hepatol 2000; 33: 308-312,生存率（%）,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,失代偿性肝硬化*,14%,79%,年,Perrillo et al,65%,Villeneuve et al,0,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:治疗后累计生存率显著提高,年,Perrillo Journal of Hepatology 39 (2003) S177S180 * De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;1

13、03:1630.,53%,76%,80%,10%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,移植后复发率,5年生存率,百分比(%),未进行抗病毒,抗病毒药物+HBIG,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:降低移植后复发率，提高5年生存率,Bijal Surti,et al ，Current Hepatitis Reports 2008， 7:2532,翔实的循证医学证据表明:贺普丁能提高失代偿期肝硬化患者生存期，延缓肝移植的时间,Kappor et al.Journal of Hepatology 2000; 33: 308-312 Perrillo et al,

14、 Hepatology 2001; 33: 424-432 Villeneuve et al. HEPATOLOGY. 2000;31:207-210. Spilios et al. The American Journal of Gastroenterology (2003) 99, 5763 Liaw YF et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,贺普丁长期治疗安全性良好,失代偿肝硬化患者应用安全，长期不良反应率低于5%，患者可以良好耐受1 998例接受贺普丁治疗最长达6年（中位数为4年）和200例接受安慰剂治疗1年的HBeAg阳性的代偿期慢乙肝安全性比较：贺普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似2 多项指南推荐贺普丁治疗失代偿肝硬化APASL 2008：对于明显肝功能失代偿或即将发生失代偿的肝病患者，初治可选用拉米夫定 *,Lok AS， Lai CL， Leung N， et al. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1714-22. Liaw Y-F， Leung N， Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. : APASL 2008 * 中国慢乙肝指南,小 结,肝硬化失代偿传统治疗方法存在局限性，因此无论HB