药物代谢动力学(章)分析

1、第七章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）,一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算,一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖学或生理学空间,为假设分割空间，是一抽象概念。 但有物质基础，根据药物吸收、分布、代谢和消除过程科学划分。可因人、给药途径、计算方法不同而不同。 常用模

2、型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。,1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。,2）二房室模型： 假定身体由两个房室组成，即 中央室 (血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。,一房室和二房室,二房室模型,房室模型药动学曲线,K12,K21,Kel,Ka,C0,C0,Ka,Kel,大多数药物呈二房室模型分布、代谢,（二）药物消除动力学过程,式中： n1时为一级动力学（first-order kinetics） n0时为零级动力学（ze

3、ro-order kinetics） Kel：消除速率常数。,、一级动力学过程： 药物在单位时间内以恒定百分率消除， 又称恒比消除，体内药量()的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。 dX/dt = KelX Kel：一级消除速率常数。 对血浆药物浓度C: dC/dt = KelC,根据直线方程：,logCt,logC0,Kel,t,2.303,当Ct1/2C0时，t为药物半衰期（half life，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的重要参数。,* 一级动力学过程：恒比消除 血药浓度时间关系(AUC，Ct) : 曲线 对数血药浓度时间关系(logCt): 直

4、线 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。,图,、零级动力学过程： 药物在单位时间内定量消除，又称恒量消除 ，与体内药量无关。 dC/dt = Kel 积分得: C = Co Kel t，AUC为直线方程。 C = 1/2Co时，t = t1/2: *零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖型半衰期。,t1/2 = 0.5Co/Kel,* 零级动力学过程：恒量消除 血药浓度时间关系(AUC, Ct) ：直线 对数血药浓度时间关系(logCt): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖 Alcohol，heparin，pheny

5、toin，aspirin： 高浓度时遵循零级动力学消除。,图,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,一级动力学: 恒比消除,零级动力学: 恒量消除,back,图,、米氏动力学过程： aspirin, digoxin，ethanol等。 Michaelis-Menten方程： VmC Km + C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。,dC/dt =,体内血药浓度常常很低，即KmC，此时，米氏方程简化为： Vm Km Vm/Km为常数，即这时药物消除速率与药浓成正比，为一级动力学过程。,dC/dt =,C,如血药浓度C很高，CKm

6、，则米氏方程： VmC Km + C VmC C 这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力学过程, 按最大速率消除。 不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,dC/dt =,dC/dt =,= Vm,简化为：,大多数药物以一级动力学消除,一级动力学消除特点： 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定，与C0无关。 4.AUC：普通坐标作图为凹型曲线；对数作图呈直线。 5.速率常数Kel (1/h),零级动力学消除特点： 1.恒量消除。 2.消除速率与C无关。 3. t1/2不恒定，与C0成正比。 4. AUC: 普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲

7、线。 5.速率常数Kel (mg/h) 6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转 为一级动力学。,（三）表观分布容积(Vd) 指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积： Vd的意义：反映药物分布的广泛程度， 或药物与组织结合的程度。,Vd = X/Cp = 体内药量/血药浓度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,表观分布容积（Vd）是独立的药动学 参数，不是实际的体液容积，取决于 药物在体液的分布。 Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织间液（外周组织）。 Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆（血液）。 Vd不因药量（剂量）X多少而变化。,Vd的生理意义

8、： 60 kg个体含60%体液， 6体重是血浆. Vd = 3.6 L 仅在血浆分布； 3.6 L 36 L 外周组织分布为主； Vd 100L 集中分布在特定组织、器官 或骨、脂肪。,表观分布容积（Vd）的临床意义：,、可计算产生期望的血药浓度（C）所需 的给药剂量。 、可估计药物的分布范围： Vd大：血药浓度低周边室分布， Vd小：血药浓度高中央室分布。 、分析体内药物排泄、蓄积情况。,（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消除（单位：Lh-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学参数，Cl受肝肾功能的

9、影响。 或：,Cl = Kel Vd = X/AUC,Cl = Dose/AUC,Cl的意义： 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除； 正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。,a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.,*清除率是设计合理的长期给药方案时 最重要的药代动力学参数。 临床通常要求稳态血药浓度(Css)维持在

10、已知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和给药速度相等时，就达到Css 。稳态时： 给药速度 = Cl Css,（五）消除速率常数Kel 、半衰期t1/2 、一级消除速率常数Kel 是药物瞬时消除速率与当时药量的比值（单位：h-1, min-1），为常数，是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率不是常数，先快后慢（图）。 b: logCt 直线斜率。,Kel = 0.693/t1/2 = Cl/Vd = 2.303b,Kel:表示单位时间内机体能消除药物的 固定分数或百分比，单位为时间的倒数。 如某药的Kel0.2h-1，表示机体每小时 可消除该

11、小时起点时体内药量的20 。 Q：一种药物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ?,A: t1/2 = 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h,、一级消除半衰期(half-life, t1/2)及意义： 血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间等的重要参数。 血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立于X，但受Cl及Vd双重制约。 Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2长。 (Kel = Cl/Vd),t1/2 = log2 2.303/Kel = 0.693/Kel,一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。 但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因

12、素的影响。,半衰期(t1/2)临床意义： 1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比； 3. 肝、肾功能不良， t1/2会延长； 4. 估计药物的体存量： 一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9) 连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。 6. 调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。,T1/2与临床给药方案, T1/2 24 h: 一天一次，必要时首剂加倍。,（六）稳态血药浓度（Css） Css是恒速连续给药达到稳态时的平均 血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。 必要时可以按达到的Cs

13、s与预期的Css 比值调整剂量或给药速度（RA）。 Css = DmF/VdKel Dm:维持剂量；F：生物利用度;:给药间隔时间。,分次定时定量给药时，Css上下波动。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间。 当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max）与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少Css波动（图）。,稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除)。 单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 96%。 （计算） 恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图

14、),连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。（图） 首剂加倍（负荷剂量, loading dose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。（图）,go,back,back,5个t1/2,Time,toxic plasma conc.,Cumulation and use of loading doses,effective,back,经过个t1/2消除后：消除 96.86 % Cp/2 in 1 t1/2 ： 50.0 %, lost 50.0 % Cp/4 in 2 t1/2 ： 25.0 %

15、, lost 75.0 % Cp/8 in 3 t1/2 ： 12.5 %, lost 87.5 % Cp/16 in 4 t1/2 ：6.25 %, lost 93.75 % Cp/32 in 5 t1/2 ：3.125 %, lost 96.86 % 经过个t1/2后：消除99.22 % Cp/64 in 6 t1/2 ：1.563 %, lost 98.44 %Cp/128 in 7 t1/2：0.781 %, lost 99.22 %,吸收过程亦然,back,There is a concentration at steady state (Css ) for repeated dos

16、es. Repeated dosing is associated with peak and trough plasma concentrations.,back,重要药动学参数表达式 （Pharmacokinetic parameters）, Volume of apparent distribution: Vd = Dose / Cp Plasma clearance: Cltotal = Kel Vd = Dose/AUC plasma half-life (t1/2): directly from logCt graph or t1/2 = 0.693 / Kel = 0.693Vd

17、/Cltotal, 一级消除速率常数： Kel = 2.303 b = Cltotal/Vd 稳态血药浓度： Css = Dm F/Vd Kel （口服） = RA/Kel Vd （静脉注射） = RA/Cltotal Bioavailability: F = (AUC)x / (AUC)iv,一级药动学参数的一些说明: 1）F=X/D100%。口服剂量（D）由于不能 100%吸收及存在首过消除效应，能进入体 循环的药量（X）只占D的一部分，这就是 生物利用度(F)。 F 还包括吸收速度问题， 达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。 药动学计算时应采用绝对生物利用度。 相对生物利用度可作为评价

18、药物制剂质量 的指标。,2）体内药量（X）与血药浓度（C）比值固 定，在许多药动学公式中，X与C可通用。 3）Cp=D+DP 血浆中药物有游离型（D） 与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需 将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆 药物浓度（Cp）是指D与DP的总和。 使用透析法或超离心法可将二者分离，以 计算药物的血浆蛋白结合率。,4）曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法 测定的药动学指标。它反映进入体循环药 量的多少。时量曲线某一时间区段下的 AUC反映该时间内的体内药量。 AUC是独立于房室模型的药动学参 数，常用于估算血浆清除率：,Cltotal = Dose/AUC,end,go,二

19、、药动学参数计算,（一）单次静脉注射： 最常用于拟合房室模型、计算药动学参数 、一房室模型 Kel 2.303 药动学参数：,logCt =,logCo ,t,Kel = 2.303b t1/2 = 0.693 / Kel Vd = Dose / Cp Cltotal = KelVd,2、二房室模型： 二房室模型logCt曲线可视为分布相、 消除相两条直线的叠加。血药浓度-时间 曲线方程： C = Ae-t + Be-t ：分布相速率常数； ：消除相速率常数，相当于Kel。 A、B：经验常数。 A、B、均用二乘法回归计算得到。,静脉注射药物: 属于开放性二房室模型药物，logC-t关系并非直线

20、。 早期快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药-时曲线成双指数衰减。 前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（相）； 后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡, 此时血浆药物浓度缓慢下降，称消除相（相）。, 2.303 2.303 设：Cr为剩余血药浓度，则： Cr实际血药浓度消除相方程相应计算值 C Be-t,logB ,t,logC =,t,logA ,logCr =,（1）、的计算： C = Ae-t + Be-t 大多数药物, 当t时， Ae-t0， 则： C = Be-t 得： 2.303 （logCt 的直线斜率） B logCt 直线的纵截距,（2）、A的计算：剩余法 C = Ae-t + Be-t 因： Cr C Be-t 则： Cr Ae-t 得： 2.303 （logCrt 直线斜率） A logCrt 直线的纵截距,（3）其它参数： A B （A/） （B/） X （A/ B/） Cltotal V X0/AUC t1/2 0.693/ t1/2 0.693/ X0为给药剂量,Kel ,V ,第七章要求： 1. 熟悉房室模型。 2. 掌握药物的消除