药理学 镇痛药

1、,镇痛药,(Analgesics),第一节 概述,疼痛是一种因组织损伤而产生的痛苦感觉，为一种防御反应，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。 痛反应伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。 对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。 是一种主观感受。,疼痛分类,按痛觉的发生部位 ，可分为： 躯体痛somatic pain 快痛（剧痛）定位精确、发生快短 慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长 内脏痛visceral pain 神经痛neuropathic pain,镇痛药分类,镇痛药：为一类作用于中枢神经系

2、统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。 分类： 阿片类镇痛药： 吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼 部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 非阿片类镇痛药： 曲马朵(埃托啡)、强痛定、罗通定,镇痛药发展简史,公元前 古巴比伦人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药） 后来由阿拉伯商人带入东方 1803年 首次分离出mophine 1939年 人工合成哌替定 1943年 合成烯丙吗啡,内源性阿片肽,内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类 主要有：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽 在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受

3、体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。 各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同,阿片受体及功能,阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 边缘系统、蓝斑核 中脑盖前核 孤束核 脑干极后区、迷走神经背核,疼痛,缩瞳,胃肠活动,情绪及精神,与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(),阿片受体分型：、 、,受体 作用 内源性配基 代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制 -内啡肽 吗啡、 哌替啶 心率减慢、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽 喷他佐辛 轻度呼吸抑制 丁丙诺啡 调控受体活性 亮啡肽 ？,作用机制,脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢

4、 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。,作 用 机 制,阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质）释放减少阻断神经冲动的传递产生镇痛作用。,中枢,痛觉传导及阿片类的镇痛作用,脊髓接受神经元,脊髓后根痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质,脑啡肽,冲动,含脑啡肽的神经元,P物质,痛觉感受 神经元,镇痛药,作用机制示意图,P物质受体,向中枢传入,接受神经元,阿片类镇痛药的构效关系,吗啡 morphine,指主要作用于受体的激动药，典型代表吗啡，麻醉性镇痛药主要指此类。 特点： 镇痛作用强大， 反复应用易成瘾， 呼吸抑制。 需按麻醉药物管理条

5、例严加管理。,药 理 作 用,中枢神经系统 心血管系统 平滑肌 免疫系统,中枢神经系统,(1) 镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效 镇痛效果:持续性、慢性钝痛间断性锐痛; 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。,（2）镇静、致欣快作用,能消除紧张、焦虑和恐惧等，提高患者对疼痛的耐受力 ，安静环境下易入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（euphoria）,（4）呼吸抑制,降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢

6、的2阿片受体所致,（4）镇咳作用,镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾 与激动延脑孤束核阿片受体有关。,缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体， 使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.,（5）缩瞳作用,（6）其他中枢作用,催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。 抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素。 抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。,GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素,心血管系

7、统,扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低， 常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。 大剂量可致心率减慢、体位性低血压。 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。,平滑肌,胃肠道 提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高； 消化液分泌减少； 中枢抑制，便意迟钝。 胆道：使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高， 其他平滑肌： 提高膀胱括约肌张力 增加支气管平滑肌张力 对抗催产素对子宫的兴奋作用,止泻致便秘,胆绞痛(阿托品),排尿困难,诱发/加重哮喘,延长产程,免疫系统,抑制巨噬细胞吞噬功能 抑制淋巴细胞增殖

8、 抑制自然杀伤细胞的活性,体内过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。 血浆蛋白结合率低（约35%） 主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,临床应用,1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、晚期癌痛等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）,2 .镇咳 已被其他药物取代，现不用于此用途,3 .心源性哮喘,左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。 机制： 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷

9、； 镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷； 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。 * 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。,4 .止泻：,用于各型腹泻以减轻症状。 * 常用阿片酊、复方樟脑酊； * 对细菌性痢疾，应合用抗生素。 5. 麻醉前给药、复合麻醉用药。 缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。,不 良 反 应,1.一般不良反应：是其主要作用的延伸 恶心，呕吐，眩晕； 嗜睡，偶见烦躁不安； 便秘； 排尿困难，尿潴留； 胆绞痛； 呼吸抑制，颅内压升高； 体位性低血压。,2.急性中毒：,用量过大

10、引起。 中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 抢救措施： 纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,3.耐受性、成瘾性,连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。 戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。,六、禁忌症,新生儿、婴儿； 禁用于孕妇、产妇、

11、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。 禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩 颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张) 肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。,哌替啶 Pethidine,可待因 Codeine,药理作用与吗啡相似，但较吗啡弱，对呼吸中枢抑制也较轻 镇咳为吗啡的1/4 镇痛为吗啡的1/12 无明显的镇静作用。 用途：干咳、剧咳；缓解中等程度疼痛 不良反应较少，欣快感及成瘾性的发生率也低于吗啡。,阿片受体部分激动,喷他佐辛pentazocine(镇痛新) 阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗受体。

12、镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱， 心血管作用不同于吗啡，可提高NA水平加快心率、升高血压，不用于心绞痛。 可减弱morphine 的镇痛作用。成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药。能促进吗啡戒断症状的产生。 用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。,阿片受体部分激动药,丁丙诺啡 镇痛作用哌替啶、吗啡，其效慢，持续时间长，成瘾性轻，用于中度至重度疼痛各种术后疼痛、癌性疼痛、烧伤、肢体痛、心绞痛,布托啡诺 作用类似于喷他佐辛，镇痛强度是吗啡37倍，喷他佐辛20倍， 用于中至重度疼痛及麻醉前给药， 使心脏兴奋，不用于心梗镇痛。,其他镇痛药,左旋四氢帕马丁-罗痛定

13、 其消旋体即为延胡索乙素 镇痛弱于哌替定，比解热镇痛药强，无呼吸抑制、平滑肌痉挛，无成瘾性 还有镇静、催眠、镇咳作用 适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛；对急性锐痛、晚期癌痛效果差,阿片受体阻断药,纳洛酮（naloxone） 与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻断药，对各型阿片受体都有拮抗作用 ，强度依次为 能拮抗吗啡等的中毒症状，少量即可解除呼吸抑制 、瞳孔缩小、胃肠道痉挛、颅内压等 本身对正常人无药理活性及毒性；,A型题,1.吗啡镇痛作用的部位是： A脑干网状上行激活系统 B脑室及导水管周围灰质 C纹状体 D中脑盖前核 E大脑边缘系统,2关于吗啡的作用描述错误的是： A引起体位性低血压 B

14、治疗心源性哮喘 C呼吸抑制 D降低胃肠平滑肌张力 E强而持久的镇痛作用,答案,答案,3吗啡（morphine）不具有下列那种作用 A.抑制呼吸 B. 镇痛 C. 引起腹泻 D. 抑制咳嗽 E. 欣快感,4吗啡药物注射给药的原因是 A首过消除明显，生物利用度小 B口服对胃肠刺激性大 C口服不吸收 D易被胃酸破坏 E片剂不稳定,答案,答案,5吗啡临床应用范围不包括 A镇痛 B急性肺水肿 C心源性哮喘 D分娩止痛 E止泻,6. 拮抗剂和有效地消除吗啡急性中毒的药物是 A美沙酮 B肾上腺素 C普萘洛尔 D纳洛酮 E .哌替啶,答案,答案,7吗啡的缩瞳的作用部位是 A延脑的孤束核 B导水管周围灰质 C中

15、脑盖前核 D蓝斑核 E脑干极后区,8哌替啶的中枢作用不包括 A镇痛 B抑制呼吸 C镇静 D恶心呕吐 E直立性低血压,答案,答案,9下列药物激动、受体，拮抗受体的是 A喷他佐新 B吗啡 C哌替啶 D芬太尼 E美沙酮,10哌替啶叙述错误的是 A镇痛 B人工冬眠 C心源性哮喘 D麻醉前给药 E止泻,答案,答案,11与脑内阿片受体无关的镇痛药是 A哌替啶 B曲马多 C罗通定 D二氢埃托啡 E芬太尼,12对创伤性剧痛无明显疗效的药物是 A哌替啶 B美沙酮 C罗通定 D芬太尼 E曲马多,答案,答案,13镇痛作用最强的药物是 A二氢埃托啡 B芬太尼 C吗啡 D哌替啶 E阿法罗定,14迅速诱发吗啡戒断症状的药

16、物是 A喷他佐新 B纳洛酮 C美沙酮 D曲马多 E布桂嗪,答案,答案,15心源性哮喘的治疗最好选用 A纳洛酮 B芬太尼 C吗啡 D尼可刹米 E地塞米松,答案,B型题,A哌替啶 B芬太尼 C喷他佐新 D吗啡 E美沙酮,16阿片受体的部分激动剂是 17对海洛因成瘾的患者进行戒毒治疗的药物是 18禁用于分娩止痛的药物是 19有明显的抗M胆碱受体作用镇痛药是,答案,答案,X型题,20吗啡的作用部位描述正确的是 A吗啡的成瘾性及戒断症状与蓝斑核有关 B吗啡镇痛部位是脑室及导水管周围灰质 C吗啡缩瞳与中脑盖前核有关 D与咳嗽反射及呼吸抑制有关的是脑干脊外侧核 E与胃肠活动有关的是延脑孤束核,21吗啡对中枢

17、神经系统的药理作用包括 A镇痛、镇静 B止泻 C恶心呕吐 D呼吸抑制 E瞳孔缩小,答案,答案,22吗啡禁用于 A慢性呼吸道阻塞性疾病 B支气管哮喘和肺心病 C颅内压升高 D心源性哮喘 E分娩止痛,23吗啡的临床应用有 A创伤痛 B止泻 C复合麻 D急性肺水肿 E心梗引起的剧痛,答案,答案,24阿片受体的拮抗剂有 A曲马多 B二氢埃托啡 C纳洛酮 D罗通定 E 纳曲酮,25喷他佐新的叙述正确的有 A激动、受体，拮抗受体 B为苯并吗啡烷类衍生物 C它的镇痛效力为吗啡的1/3 D拮抗受体，故成瘾性小 E能促进吗啡戒断症状的产生,答案,答案,26可引起直立性低血压的药物有 A吗啡 B芬太尼 C喷他佐新

18、 D哌替啶 E氯丙嗪,27哌替啶的临床应用有 A内脏绞痛 B支气管哮喘 C心源性哮喘 D麻醉前给药 E人工冬眠,答案,答案,28吗啡对消化道的作用有 A抑制胃肠道运动，造成便秘 B抑制中枢神经系统，使患者便意迟钝 C抑制消化腺分泌，使食物消化延缓 D使胃肠道的张力增加，蠕动减弱 E胃肠道内容物排空减慢,29曲马多的特点有 A镇咳效力为可待因的1/2 B治疗量不抑制呼吸 C无明显的心血管作用 D用于中重度疼痛 E长期使用易成瘾,答案,答案,问答题,1吗啡的药理作用及临床应用 2简述吗啡镇痛作用的机制,选择题答案：,1B,6D,7C,8E,9A,10E,2D,3C,4A,5D,11C,16C,17

19、E,18D,19A,20ABC,12C,13A,14B,15C,21ACDE,22ABCE,23ABDE,24CE,25ABCDE,26ADE,27ACDE,28ABCDE,29ABCDE,问答题答案,一简述吗啡的药理作用及临床应用。 1.药理作用 （1）中枢神经系统 镇痛 能有效地提高痛阈，产生强大的镇痛作用，同时可以减轻患者对疼痛的恐惧感。 欣快感 疼痛患者或成瘾者给予阿片类药物之后，常有欣快感。 镇静 阿片类药物常使患者嗜睡、意识模糊，一些正常的行动可能受影响，但并不造成记忆丧失。 呼吸抑制 阿片类药物抑制脑干的呼吸中枢，造成严重的呼吸抑制，剂量愈大，抑制作用就愈显著。,镇咳 阿片类药物抑制咳嗽反射，故可于无痰干咳。阿片类的镇咳作用也会产生耐受性。 缩瞳 阿片类药物使瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。这是中脑盖前核部位的阿片受体被激活的结果。这一现象对本类药中毒均有鉴别诊断的意义。 增强肌张力 一些阿片类药物可造成躯体的大肌肉张力增加。这可能是药物在脊髓水平上作用的结果。 恶心呕吐 阿片类药物激活延脑极后区的阿片受体，导致恶心和呕吐。,（2.）外周作用 对心血管的作用 可能发生低血压，最常见的是直立性低血压。 对胃肠道的作用 阿片类药物抑制胃肠道运动，造成便秘，