强化胰岛素治疗在2型糖尿病at.ppt

1、早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病中的作用,参与研究的临床中心,中山大学附属一院 中山大学附属二院 中山大学附属三院 南京大学鼓楼医院 四川大学华西医院 中南大学湘雅二院 贵阳医学院附属医院 广西医科大学附属一院 福建医科大学附属一院,提 纲,传统的2型糖尿病阶梯治疗模式,现有的2型糖尿病阶梯治疗,Diabetes Care 2006, 29:1963-1972,传统的单药治疗下血糖逐年增高,UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865,饮食治疗,格列苯脲,二甲双胍,血糖控制情况（中国，2003年）,11.5,中国糖尿病控制现状指南与实践的差距 亚洲糖尿病治疗现状调查1998

2、,2001及2003年中国区结果介绍,细胞功能与糖尿病病程,Diabetes 2008; 57:1638-1644,IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed diabetes by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h glucose and established diabetes on diet/exercise only,新诊断T2DM患者细胞

3、功能,李延兵,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541,A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,Progressive loss of -cell function is multifactorial,提 纲,早期控糖的收益：代谢记忆,代谢记忆 持续高血糖状态在靶器官细胞中留下代谢“印记”，即使此后血糖良好控制，发生并发症的可能性也将大增，而早期控制血糖则可减

4、少并发症的发病。,UKPDS: 控制血糖则可减少并发症,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,危险下降（ % ）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病 相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,代谢记忆：UKPDS后续研究,N Engl J Med,2008;359:1577-89,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,代谢记忆：UKPDS后续研究,N Engl J Med,2008;359:1577-89,新诊断2型糖尿病患者胰岛

5、素强化治疗的部分临床研究,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等.中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 10-15. 祝方等. 中国糖尿病杂志,2003; 11(1): 5-9.,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 短期效果控制代谢，改善细胞功能,李延兵 翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2

6、004;25:359-363,t/分,胰岛素(pmol/L),CSII之前 CSII之后,短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果诱导血糖长期缓解,138例新诊断的2型糖尿病患者 12例原发失效，126例 完成试验 男性78例，女性48例，年龄 48.611.7 岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l 随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗 IVGTT测定胰岛细胞功能,Induction of L

7、ong-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function,（%）,

8、李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell

9、 Function,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,结 论,短期CSII强化可在新诊断2型糖尿病患者中诱导长期血糖控制 患者长期的血糖控制和细胞功能恢复，尤其是AIR的恢复有关。,李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602,疑 问？,强化治疗的这种作用到底是胰岛素特有的还是仅为高糖毒性的解除？ 使用OHA能否达到同样效果？ 各种强化方案对长期血糖控制有无区别？,提 纲,不同治疗方法对细胞体积的影响,细胞体积(%),Diabetes 2003; 52: 102-110,胰岛素注射比口服降糖药及饮食

10、控制对细胞 体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!,新诊断T2DM胰岛素和格列苯脲治疗2年细胞功能比较,Insulin glibenclamide,Diabetes Care 2003; 26:22312237,早期胰岛素注射比格列苯脲更有效延长内源性胰岛素分泌及改善的更好控制代谢血糖,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究,2004年9月至2007年10月 多中心、

11、随机、平行组临床试验 比较不同干预方式对新诊断2型糖尿病患者血糖控制和细胞功能改善的作用,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,研究时间表,目 的,在新诊断的2型糖尿病患者中比较短期胰岛素强化治疗（包括MDI和CSII）与口服降糖药在血糖控制、缓解率以及细胞功能方面的疗效,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,参 与 中 心,入排选标准,入选标准 2型糖尿病（1999年WHO诊断标准） 从未接受降糖治疗 年龄：2570 岁 空腹血糖：7.016.7 mmol/L 排除标准 糖尿病

12、急性或严重慢性并发症 合并严重的疾病 检测谷氨酸脱羧酶抗体阳性 青少年起病的成年型糖尿病以及线粒体糖尿病患者,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,试验流程,研究设计-多中心、随机对照研究 血糖控制目标： FBG6.1mmol/L, PBG8.0mmol/L 维持2周,run-in period, cell function,randomization,After intervention,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,基 线 资 料,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周

13、智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,总 组 结 果,平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI 25kg/m2 352名患者（92.1）完成短期强化治疗，在7.9天内达到血糖控制目标 331名患者完成1年随访 最高日剂量 CSII 0.68IU/kg MDI 0.74IU/kg 口服降糖药组 格列齐特160mg+二甲双胍1500mg (中位数） 1年缓解率42%,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,三种干预方式对糖脂毒性的改善一致,FPG,* * *,* * *,HbA1c,* * *,* * *,* * *,*

14、 * *,*：与治疗前比较P0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,三种干预方式治疗后Homa值显著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治疗前后比较各组 P 均小于 0.05,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,三种干预方式同样有效改善AIR,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,血糖达标率和达标时间差异,达标定义为FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L,达标率（%）,达标时间（天）,10 9 8

15、7 6 5 4 3 2 1,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,p0.05,%,CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA, PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,胰岛素治疗组1年缓解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,缓解率,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,缓解组的特征,年龄较轻,体型较胖,治疗后血糖控制更好,更快获得血糖控制,翁建平李延兵许雯 时立新 朱

16、大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,1年时胰岛素组AIR保持更好,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,安全性数据,没有发生严重低血糖事件 平均体重没有改变 胰岛素组 没有报告胰岛素泵相关副作用或者注射部位反应 口服降糖药组 14例腹泻及其他胃肠道副作用（二甲双胍） 有7例因为对药物不耐受而退出研究,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,轻度低血糖发生比例无差异,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet

17、2008,结 论,25周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）,解除高糖毒性,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,结 论,再次证实在新诊断T2DM患者中早期控制血糖能有效改善细胞功能，诱导部分病人长期缓解 第一次用头对头试验证实，短程CSII、 MDI治疗长期疗效优于OHA 短期CSII强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重,翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008,提 纲,不同干预方式间疗效差异的探讨,本研究提示 解除糖脂毒性的速度不同 胰岛素组更多患者更早达到血糖

18、控制目标 改善胰岛素分泌质量程度不同 胰岛素组改善胰岛素分泌质量更好 细胞功能的保持程度不同 1年时胰岛素组AIR保持更好,胰岛素带来更加彻底的细胞休息,其它文献报道 胰岛素的抗炎作用 胰岛素的抗凋亡作用,不同干预方式间缓解率差异的探讨,胰岛素的抗炎作用,诱导 转录,胰岛素,核因子 B (NFB),致炎因子,黏附因子,产生活性氧(ROS)的酶,ROS,IB (an inhibitor of NB),J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265,胰岛素的抗炎作用,*，P0.05,J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3

19、265,胰岛素的抗炎作用,早期胰岛素干预 促进肌肉中Glut4基因及蛋白的表达 降低肝脏中PEPCK蛋白水平 升高IBa蛋白 降低NFB p65 DNA结合活性 降低肝脏及肌肉中编码TNFa的mRNAs水平 降低肝脏中IL-1 水平,毕艳 翁建平等 Acta Diabetol 2008; 45:167178,胰岛素的抗凋亡作用,IFN-,大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1,胰岛素,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用,*,*,*,*和其他胰岛素相比，P0.05.,*,*,*,Biochem Biophys Res Commun

20、2003; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用,剂量依赖性抗凋亡作用,抑制核小体释放的百分比,nM,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852859,胰岛素的抗凋亡作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体底物2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol 3-kinase),PKB (phosphokinase B ),FKHR (forkhead in rhabdomyosarcoma) or FoxO1 (forkhead-O transcription factor 1),PDX1(pancreatic duodenal homeobox gene 1)表达,结合,磷酸化,激活,失活,磷酸化,P,细胞增殖,细胞存活,Eur.J. Clin. Invest. 2004; 34:249255.,细胞外,细胞内