药物性肝损伤73801ppt课件

1、药物性肝损伤（DILI）,佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳,精选,特点,发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原因,精选,药品撤市的例子,异烟酰异丙肼 1956 异丁芬酸 (in Europe only) 1975 替尼酸 1979 苯恶洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) 1990 溴芬酸 1998 曲格列酮 2000 奈法唑酮 2004,精选,假设的机制,机制通常涉及代谢产物 -影响关键生化功能 -特异性免疫反应 只有少数药物实验证据证明这些假设

2、 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡 -环境因子 -遗传多态性,精选,药物代谢异常机制,1相反应 解毒 肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性 当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导 肝损伤,精选,药物代谢异常机制,2相反应 当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。,药 物,还原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺,乙酰化,甲基化,结合,降低脂溶性， 促进在肾脏排泄,精选,代谢特异质DILI：与CYP系统相关,1相药物代谢酶CYP的遗传多态性 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1

3、，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。 例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。,精选,代谢特异质DILI：与CYP系统相关,2相药物代谢酶遗传多态性 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS),苯巴比妥,苯妥英钠,抗惊厥药,作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物 NAPQI生成,抑制UGTS活性,肝 损 伤,精选,2相药物代谢酶遗传多态性,2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟

4、肼所致的肝损害有关。 3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。,精选,2相药物代谢酶遗传多态性,3）线粒体酶： 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。 -Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and gl

5、utathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.,精选,2相药物代谢酶遗传多态性,4）跨膜转运蛋白 药物及其代谢产物 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。 -Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.,通过转运蛋白,肝细胞,精选,2相药物代谢酶遗传多态性,5）人类白细胞抗原（HLA） 免疫反应

6、与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。 -Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.,精选,药物介导的免疫损伤机制,1）药物+特异性蛋白 抗原 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 3）激活NK细胞和NKT

7、细胞 ADCC 直接杀伤 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤,精选,免疫特异质DILI,通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用。,药 物 的 中 间 代 谢 产 物,树突状细胞,MHC,MHC,特异性 细胞的 T细胞,B细胞,介导,抗加合抗体,肝损伤,抗体/补体 依赖性细胞毒,介导,精选,免疫介导的肝损伤特点,1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。,精选,新DILI概念,1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤） 环境因素：免疫致敏、炎症、G

8、SH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用 2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。,精选,由新概念定义的DILI发病机制,三个主要连续的步骤： 1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）； 2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。,发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤,精选,DILI的临床表型,（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2ULN，特别是伴5-核

9、苷酸酶或-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平3ULN，同时总胆红素2ULN。,精选,（二）确定DILI的类型,肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN) 肝细胞型：R 5 混合型：2 R 5 胆汁淤积型： R 2,精选,（三）DILI病理半定量评分系统,精选,DILI的诊断,一、诊断评估 1、因果关系评估： 明确：可能性95% 高度可能：可能性为75%95% 很可能：可能性为50%75% 可能：可能性为25%50% 不可能：可能性为25% 信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。,精选,DILI的诊断,2、严重指数评估 1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TB

10、IL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR1.5。 2+（中度）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5。 3+（重度）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5，且需住院治疗。 4+（急性肝衰竭）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5，且至少出现下述之一：（1）有肝功能失代偿征象；（2）出现认为与DILI相关的其他器官功能衰竭。 5+（致命）：因DILI死亡或需要进行肝移植。,精选,1993年Danan的量化评分表,精选,D

11、anan的量化评分表最后判断,非常可能：8 很可能： 68 可能： 35 不像：12 无关：0,慢代谢型药物除外,精选,Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）,RUCAM因果关系评分法.doc 高度可能：8 很可能： 68 可能： 35 不可能：12 排除：0,精选,RUCAM操作细则,一、R值计算及注意点 R=(ALT实测值/ ALT ULN)/(ALP实测值/ ALP ULN) 1、ULN为正常值上限 2、肝细胞型：R 5 3、混合型：2 R 5 4、胆汁淤积型： R 2 注意：（ ALP水平升高：儿童、骨病患者、妊娠妇女）,精选,RUCAM操作细则,二、7类因素的计分方法

12、 （一）从服药到起病时间（TTO）：“潜伏期” 从服药第1日（0d）到出现第1个提示DILI的症状、体征或实验室检查异常（不论哪一项首先出现）。RUCAM因果关系评分法.doc 但对慢代谢药物，如胺碘酮、来氟米特、克拉维酸盐等例外，这些药物的肝损伤可发生在停药后30天，甚至达到数年。,精选,二、7类因素的计分方法,（二）病程 如果仍继续用药，则此项记0分。 若停药后ALT下降没有超过50%，或ALT复升，计为-2分。 要求对肝细胞型患者在停药后随访30日。 要求对胆汁淤积型及混合型患者在停药后随访180日。 ALT水平下降的百分数=100%（ALT峰值-ALT值）/ （ALT峰值-ALT UL

13、N）,精选,二、7类因素的计分方法,（三）危险因素 1、饮酒：每天折合乙醇量20g（女性）或30g（男性） 2、妊娠：界定为在肝损害起病后90天内发生的妊娠 （四）同时应用的药物 1、该项目不考虑肝损伤类型 2、无同时服用其他药物，或其他药物（甚至已知肝损药物）服用与肝损伤起病时间不符，则不计分。 3、对未知可引起肝损伤的药物，通常妥善的处理办法是采用590天作为“提示性或相符的时间” 4、对已知可引起肝毒性的药物，则采用已被认可的肝损伤潜伏期。,精选,二、7类因素的计分方法,（五）非药物性肝损伤因素 1、组I：HAV、HBV、HCV（急性）、胆道梗阻、酗酒、新近发生过低血压（休克肝） 2、组

14、：CMV、EBV、疱疹病毒感染 3、组I病因较好排除，组病因的排除主要靠临床表现和病史。 （六）药物以往的肝损伤信息 1、该项目评分不考虑肝损伤类型 2、如说明书不可靠，本项评分将特别困难 3、专家们也有可能不认同许多药物潜在的相对肝毒性,精选,二、7类因素的计分方法,（七）对药物再刺激的应答情况 1、阳性：再次单独应用该药物引起了ALT双倍升高（肝细胞型），或ALP或TBIL水平双倍升高（混合型或胆汁淤积型），计3分 2、相容：在急性肝损伤期间再次应用该药，且ALT、ALP或TBIL水平出现双倍升高，计1分 问题一：如在ULN范围内的双倍升高能否看作是一种阳性再刺激结果？ 问题二：评估时机、

15、疗程和剂量以及检测的频率和时机均未确切的界定,精选,以排除法为主的诊断思路,胆流异常 自身免疫性肝炎 代谢遗传性肝病 超声，CT ANA 铁蛋白水平 MRI SMA 血浆铜蓝蛋白 ERCP AMA 1 抗胰酶蛋白 肝活检 MRCP DILI可能 病毒性肝炎 酒精性肝病 血液动力学 RUCAM量表 抗HAV-IgM 饮酒史 低血压 HBsAg 酒精水平 休克 抗HCV AST/ALT2 心力衰竭 抗HEV 脉管闭塞,精选,DILI的治疗,1、原则：关键是早发现、早停药 2、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物 3、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗

16、药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能 4、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物 （1）CYP450酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑 （2）CYP450酶系诱导剂：利福平、巴比妥酸盐、地塞米松、奥美拉唑,精选,DILI的治疗,1、ALT8ULN 2、ALT5ULN持续2周 3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍 出现以上3种情况之一者，需立即停止应用诱发肝损害及可能诱发肝损害的药物，尽快促进药物排泄，促进肝细胞修复，改善胆汁淤积，纠正患者自身的超敏状况等。,精选,一般治疗,卧床休息 对症支持，维持内环境稳定 维护重要器官功能，促进肝细胞再生 必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血

17、浆,精选,药物治疗,多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂 成熟的大豆 必需磷脂,精选,易善复明显减轻CCL4引起的肝损伤（动物实验）,精选,对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍,抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比,AST,ALT,对抗结核药物所致药物性肝病的作用,精选,熊去氧胆酸（优思弗）,作用机制 1、保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用 2、通过转录后调控机制，介导肝细胞分泌的刺激作用 3、抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡 用法与用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服,精选,甘草制剂与糖皮质激素,糖皮质激素可短期应用，尤其是对发热、皮疹、关节疼痛的变态反应型DILI患者,甘 草 酸,葡萄糖 醛酸,甘草次酸,水解,水解,促进2相反应,与糖皮质激素 竞争受体,促进胆红素代谢,延续激素代谢， 发挥类固醇作用,抑制免疫 损伤,精选,其他药物,还原型谷胱甘肽（GSH）：促进2相反应，抗氧化 N-乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚特效解毒剂）：GSH的前体，促进GSH合成 S-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快胆酸的转运 重症患者可用血液灌流，排出药物 或人工肝支持治疗 肝移植,精选,预后,如能及时发现、恰当处理，DILI预后良好 如果患者出现症状进行性加重、胆红素进行性上升、肝性脑病表现则预后不佳 Hys定律1-2：药物诱发的肝细胞性黄疸易