基因组与疾病

1、后基因组时代的遗传与疾病,刘奇迹 山东大学医学院医学遗传学系,分子遗传学,1987,1997,2001,2011,2007,1991,岁月是把杀猪刀！,安吉丽娜效应,8,美丽的遗传,A C C G T G C A G G,一样生，百样活!,A G C G T C C A G G,A C C G T C C G G G,A C C G T C C A G G, Qiji Liu ,2013,你的基因，你的命运！,11,生长 发育,“3P”医学：Prediction; Prevention; Personalization,上医治未病 中医治欲病 下医治已病,治未病,患者,患者,患者,发现高风险个

2、体,患者,患者,患者,17,1866 Gregor Mendel published the results of his investigations of the inheritance of factors in pea plants.,DNA时间表,18,孟德尔的工作远超前于他生活的那个时代，直到去世后20多年才被另外的三位科学家重新整理，并被认为是重要的科学突破!,19,Maurice Wilkins (1916- ), Rosalind Franklin (1920-1957), Francis H. C. Crick (1916- ) of Britain and James D

3、. Watson (1928- ) of the U.S. discover chemical structure of DNA, starting a new branch of science-molecular biology.,1950s,20,A real beginning of life sciences began with the establishment of the Double Helix Model of DNA (The beginning of the Human Genome Project),21,Maurice Wilkins,Rosalind Frank

4、lin,22,23,24,1962,25,“The major credit I think Jim and I deserve is for selecting the right problem and sticking to it.” F. Crick,26,1957 DNA polymerase,1963 DNA sequencing,27,1983 Barbara McClintock (1902-1992) of the U.S. was awarded the Nobel Prize for her discovery that genes are able to change

5、position on chromosomes.,The Genetic code was discovered;,1966,28,The Late 1980s An international team of scientists began the project to map the human genome.,1990 Gene therapy was used on patients for the first time.,29,1993 Dr. Kary Mullis discovered the PCR procedure, for which he was awarded th

6、e Nobel prize.,1994 The FDA approved the first genetically engineered food - FlavrSavr tomatoes engineered for better flavor and shelf life.,30,1998 Senate inquiry begins into the Clinton/Lewinsky scandal based largely on DNA evidence.,1997 Dolly the Sheep - the first adult animal clone.,2000 J. Cra

7、ig Ventor, along with Francis Collins, jointly announce the sequencing of the entire human genome.,31,The Century of the Gene,32,IHGCS paper,Nature, 409, February 15, 860-921 (2001),Celera paper,Science, 291, February 16, 1304-1351 (2001),35,元素周期表奠定了二十世纪物理、化学研究和发展的基础,元素周期表,“基因组序列图”将奠定二十一世纪生命科学研究和生物产

8、业发展的基础！,“人类基因组计划”的科学意义,人体解剖图奠定了现,代医学发展的基础,A global view of our genome,有关染色体的历史,1910-1926 摩尔根, 基因的理论, 1923 Painter, 2n=48, XX or XY 1952 Hsu T C, 低渗制片技术 1956 Tjio & Levan, 2n=46, 1959 Lejeune, Trisomy-21 FISH(1986), 显微切割技术(1989),T. C. Hsu (徐道觉,April 17,1917-July,9,2003),Tjio & Levan (1956),第一次证实人类的染色

9、体总数是46.,Jrme Lejeune (1959),遗传物质,Genes,DNA,染色体,染色质,分子水平,细胞水平,基因,一个有功能的DNA片段,Chromosomes:,丹佛体制,Human female karyotype shown by bright field G-banding of chromosomes,46, XX,Human male karyotype shown by bright field G-banding of chromosomes,46, XY,Packaging DNA,DNA Helix,A T,T A,G C,C G,G C,TA,T,A,G,C

10、,C G,G C,T A,A T,Packaging DNA,DNA Helix,Histone octomer,A T,T A,G C,C G,G C,TA,T,A,G,C,C G,G C,T A,A T,Packaging DNA,Histone octomer,DNA Helix,Packaging DNA,Packaging DNA,Histone H1,Packaging DNA,Tight helical fiber,Packaging DNA,Metaphase Chromosome,58,有丝分裂,59,46,Chromosome,DNA,46,46,92,46,46,60,生

11、长 发育,人类的形成,61,Meiosis：减数分裂,形成生殖细胞的分裂方式 经过一次减数分裂，生成4个遗传物质减半的生殖细胞。,62,Spermatogenesis,医学遗传学(medical genetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(genetic disease)。,研究内容：遗传病的发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。,单基因病,什么是遗传病,遗传病(genetic disease)：遗传物质改变所导致的疾病。,多基因病,染色体病,体细

12、胞遗传病,一 些 误 解,1. 家族性疾病和散发性疾病,2. 先天性疾病和后天性疾病,什么是遗传病,反应停-海豹肢,水俣病,有些疾病仅仅是由于环境因素引起的,做人真难,环境因素,遗传因素,苯丙酮尿症G-6-PD缺陷,100,100,多因素疾病 糖尿病 高血压 心脏病精神病 先天畸形,染色体病 单基因遗传病 血友病 进行性肌营养不良,疾病发生中的遗传因素和环境因素,外伤 烈性感染病 流感 猩红热 感染性疾病,羊膜带,遗传病对我国人群的影响,我国大约有1500万新生儿,7080 %涉及遗传因素：1315万,50 %由染色体畸变引起：112万,已存活的儿童，住院就诊的约有1/41/3患与遗传有关的疾

13、病,人群中，约 3 5 患某种单基因病 约 15 20 患某种多基因病 约 1 患染色体病,体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地区人群死亡原因的第一或第二位。,我国人群中智力低下的发生率约为2.2 ，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。,遗传病对我国人群的影响,未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐性有害基因。他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(genetic load)。,遗传病对我国人群的影响,由单个基因突变引起，符合孟德尔遗传方式的疾病。,单基因病,软骨发育不全 (MIM 100800),AR disord

14、ers,白化病,镰形细胞贫血症,皇室之痛！,THALASSEMIA, BETA,瓷 娃 娃,染色体异常的后果和染色体病,染色体畸变的后果,1. 自然流产,2. 先天缺陷,3. 携带者,常染色体病,三体综合征,1. 先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),常染色体病,一、三体综合征,1. 先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),主要临床特征：,严重智力低下，生长迟缓 枕骨扁平，发际低 眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮 鼻根低平，舌大，腭弓高尖 通贯手，小指内弯，有一指褶纹 男性不育、女性偶有生育能力,发病率1/600800 新生儿, 21三体型：占95，47, XX(

15、XY), 21 由于减数分裂时21号染色体不分离所致 其发病率随母亲年龄增高而增大,常染色体病,一、三体综合征,1. 先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),在妊娠早中期采用各种手段，对严重出生缺陷、遗传病的风险妊娠进行宫内诊断，确定胎儿的表现型（形态学诊断、细胞遗传学及生化遗传学诊断）或基因型（基因诊断）。,产前诊断的定义,遗传病产前诊断的方法,影像学诊断 羊水成分分析 各种蛋白电泳；反应底物、代谢中间产物或终产物；受体的结合能力，等 染色体核型分析 酶活性检测 基因诊断 突变直接检测 连锁分析,时间： 妊娠16周左右,经腹壁采集羊水,经腹壁采集绒毛,时间： 妊娠9-12周,

16、胚胎与绒毛,脐带血穿刺,目前能够提供基因诊断的病种（1）,病名相关基因 -1-抗胰蛋白酶缺乏-1-抗胰蛋白酶(-1-Antitrypsin) Charcot-Marie-Tooth综合征1a型PMP22 齿状核苍白球路易斯体萎缩DRPLS 假肥大型进行型肌营养不良抗肌营养不良蛋白(Dystrophin) 家族性腺瘤性息肉APC 家族性淀粉样神经病甲状腺素转运蛋白（Transthyretin） 家族性肌萎缩性侧索硬化SOD1 脆X综合征FMRP Gaucher病-葡萄糖脑苷脂酶 血友病A/B因子/ 遗传性压力敏感性麻痹PMP22 Huntington病IT15 Lesch-Nyhan综合征HPR

17、T Li-Fraumeni综合征P53 中链乙酰辅酶A脱氢酶缺陷MCAD 线粒体病线粒体基因组中不同位置的突变 多发性内分泌瘤2A型RET 强直性肌萎缩强直性肌萎缩蛋白激酶,目前能够提供基因诊断的病种（2）,病名相关基因 神经纤维瘤病1型神经纤维瘤蛋白（Neurofibromin） 神经纤维瘤病2型神经鞘蛋白（Merlin） 遗传性眼球萎缩（Norrie病）ND 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷OTC 成骨不全1型纤维蛋白原 苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶 Prader-Willi/Angelman综合征尚未克隆 抗激活蛋白C抵抗因子 视网膜色素变性Peripherin/视紫质 成视网膜细胞瘤Rb-1 脊肌萎

18、缩SMN， 脊髓延髓性肌萎缩雄激素受体 脊髓小脑萎缩1共济失调素（Ataxin） 脊髓小脑萎缩3SCA3 Tay-Sachs病氨基己糖苷酶A 地中海贫血、珠蛋白 Wilson病铜结合ATP酶 成人型多囊肾病3HVR Marfan综合征微纤维元（fibrillin） 随着研究的不断深入，能够提供服务的病种逐渐增加。,对于有些家族中的罕见疾病，可以先进行基因克隆，分离到基因后，再对家族中的个体提供基因诊断， 已经有若干成功的例子.,刘奇迹 山东大学医学院医学遗传学研究所冠心病、 糖尿病、 高血压、 哮喘 精神分裂症 风湿病 肿瘤 ,但是，影响我们健康更多的是：,基因组记录

19、了人体这一复杂的生物系统的全部遗传信息,单个细胞,几百种细胞,几十种组织,百万单核苷酸多态性,1013 个细胞,数万个基因的有序表达,生命体：开放的多层次非线性复杂系统,开放性：生命体环境 多层次：（亚分子结构功能域）、生物大分子、 分子器件（Molecular Machine）、亚细 胞结构、细胞、 组织、器官、（生理） 系统、机体、（群体） 810个层次,非线性：相互作用 复杂性：多组元、多尺度；跨尺度、跨层次 相互作用,元素周期表奠定了二十世纪物理、化学研究和发展的基础,元素周期表,“基因组序列图”将奠定二十一世纪生命科学研究和生物产业发展的基础！,“人类基因组计划”的科学意义,人体解剖

20、图奠定了现,代医学发展的基础,Genomics,Biocomputing,Proteomics,Bioinformatics,Transcriptomics,Ever-more-omics,SNPs,New Drugs New Targets,Gene chips,Building Upon Genomics:Too Much, Too Soon, Too Unbalanced!,Why to sequence?,为什么要测序？,生命的奥秘蕴藏于 “四字天书”之中 Secrets in the “4 Letter Book” of Life,GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGC

21、CACCATGCCGCCACCA TCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCT CCACCATGCCGCCACCACGCCACCATGCTTCTTCCTCATCTC GCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCtTCTCT,Life sciences are sequence-based,4 Cards,Whether we believe it or not!,Why man? Man fundamental! 以人为本,软骨发育不全性侏儒,Owitch family, Israel 1949,马凡氏综合征,Abraha

22、m Lincoln,Tall. Excessively long arms andlegs. Heart problems.,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,CCTV说：中国糖尿病人日增三千,中国：3.21% (II型，从 1979年1%到1996年) 中国：城市五年增长率53%，农村为128% 美国：占总人口的 5.91%（1998年） 世界: 占总人口的 4.70% (1998年) 中国：未诊断患者60% 美国：未诊断患者34%,Examples of applications,A successful story,Another storyand counting,Personalized medicine: pharmacogenomics,孟德尔遗传病：定位候选克隆,Met A A Met T T G G Val G G Val T T C C Ser T T Ser C C A A Leu C C Leu T T G G Gln C T A A A A Pro C C C C G G Cys T T G G T T,STOP,*,复杂疾病： 常见疾病,高血压 糖尿病