狼疮性肾炎的治疗

1、重型狼疮性肾炎的治疗,Severe lupus nephritis is an important and fatal complications of SLE,Diffuse Proliferative LN5 Year Renal Survival,0 25 50 75 100,Dooley: White 1997 Italian registry 1992 Donadio 1995 Dooley:Black 1997 Bakir 1994 Baqi 1996,狼疮性肾炎治疗上的难点,不能有效控制疾病活动 反复复发 治疗过程中出现严重合并症,What are todays challeng

2、es in the treatment of lupus nephritis,Not all patients respond to the present treatment. The rate of renal remission after a conventional therapy is at best 80%.10-20% patients advance to end stage renal disease 5 to 10 year after the onset. Treatment-related toxicity remains a major concern. Sever

3、e infection, ovarian failure.,Relapse occur in one third of patients despite initial response Various renal histology differ in their response to treatment. Vasculitic lesions or membranous lesion often refractory to CY based therapy.,What are todays challenges in the treatment of lupus nephritis,认识

4、狼疮性肾炎 治疗原则 免疫抑制治疗 辅助治疗的重要性,内容提要,狼疮性肾炎,特殊临床征象：肉眼血尿、急性肾衰； 血清ANCA、ACL 临床表现与肾脏病变类型、程度不相关 治疗前必须进行肾活检, 明确病理类型、 活动性（急性指数）和可逆程度 、型活动期：强化免疫抑制治疗 狼疮性肾血管病变,A：血管壁免疫复合物沉积 B：坏死性血管病变 C：肾血管炎 D：栓塞性微血管病变（TMA）,狼疮性肾血管病变,狼疮性肾血管病变的发生率,IV 型狼疮性肾炎亚型,* WHO 分型 * 根据肾血管病变分型,a、肾小球弥漫增生，无袢坏死及血栓 b、有袢坏死，间质血管无坏死、炎症或血栓 c、间质血管坏死性炎症 d、存在

5、栓塞性微血管病,根据肾血管病变分型（南京）,血管病变对治疗疗效及远期预后的影响,认识狼疮性肾炎 治疗原则 免疫抑制治疗 辅助治疗的重要性,内容提要,评估系统性损伤 中枢、肺、血液、血管病变。 分期治疗: 诱导治疗（Induction therapy） 维持治疗（Maintenance therapy） 及早发现复发：定期随访 预防和治疗合并症 防止肾脏慢性化病变进展,治疗原则,诱导治疗目标,尽快控制活动性病变 达到临床缓解状态,无活动性尿沉渣（细胞管型，白细胞、红细胞） 尿蛋白1g/d 补体正常，抗ds-DNA 抗体阴性 无肾外活动,狼疮性肾炎缓解标准,认识狼疮性肾炎 治疗原则 免疫抑制治疗

6、辅助治疗,内容提要,免疫抑制治疗方法的沿革,* 甲基强的松龙冲击（MP）联合CYC冲击疗法 * 激素联合霉酚酸酯（MMF） * 大剂量CYC 或联合骨髓干细胞移植 * 血浆置换 * 免疫吸附 * 其他新型免疫抑制剂：协同刺激分子阻断剂,诱导期的免疫抑制治疗方案,MP联合CYC 冲击疗法,Seminars in Arthritis and Rheumatism, Vol 32, No 6, 2003: 370-377,CYC 方案不统一 部分病例无效 复发 副作用大,传统疗法存在的问题,Shortcomings of IV-CY therapy,Pulse IV-CY reduces, but

7、does not eliminate toxicities, particularly gonadal Some patients fail to achieve complete remission of SLE or LN Relapses of nephritis are a substantive issue Optimal maintenance therapy has not been clearly defined.,James E. Balow , 2002,激素联合霉酚酸酯（MMF）,控制狼疮活动疗效确切 临床合理使用有待研究,MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的I

8、MPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作 用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。 淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径， 细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的 嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不 会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。,骁悉作为抗代谢药的特点,骁悉作用机理,选择性抑制淋巴细胞，对增殖期淋巴细胞作用更强 迅速抑制抗体产生 抑制Tc 淋巴细胞形成 抑制VCAM-1表达 抑制血管内皮细胞生长及血管生成 抑制血管平滑肌细胞及纤维母细胞生长,MMF 作用机理及特点,MMF与Aza的异同,Aza MMF 抑制嘌呤代谢及DNA的合成 + + 淋巴细胞核酸代谢的抑制

9、非选择性 选择性 骨髓造血功能的抑制 + 肝功能损害 + - 感染副作用 + + 对Angiogenesis 的影响 - + 对VCAM,ICAM的影响 - + 对血管炎的抑制作用 - +,顽固性LN 明显肾血管病变 血清ANCA阳性 伴有慢性肾衰 伴有CYC不适应征,MMF治疗IV型LN 适应征,MMF for induction treatment of lupus nephritis,Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156 Hu WS, et al. Chin Med J (English)2002;115:705 Ginzler EM, e

10、t al. Arthritis Rheum 2003;49:S647,For the treatment of diffuse proliferative LN, the combination of MMF and prednisolone is as effective as a regimen of CY and prednisolone N Engl J Med 2000;343:1156 MMF has at least equivalent efficacy to the regimen IVCY for induction therapy of severe LN. Severe

11、 infections were less common on MMF. Patients acceptance of MMF suggests that improved compliance warrant its use as first-line therapy for severe LN. Arthritis Rheum 2003;49:S647,MMF vs IV-CY for class IV lupus nephritis: controlled study in 46 chinese patients,MMF (%) CYC(%) Upro 50% 64 47.4 Prote

12、inuria neg. 35.3 21.1 URBC 50% 91.3 66.7 Renal Insuff. Pre 41.2 35 post 17.6 13 dsDNA(+) pre 55.6 52.2 post 0 10 ANA(+) pre 82.6 82.6 post 38.5 50,Hu WS, et al. Chin Med J (English)2002;115:705,MMF与CYC治疗型LN疗效比较,起始剂量：1.0-1.5g/d，至少6个月 缓解或部分缓解后可减量 维持剂量0.5g/d 停用MMF后需其他药物替代（如Aza或CYC）,MMF剂量及疗程尚在摸索中,MMF fo

13、r maintenance treatment of lupus nephritis,Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350:971 Chan TM, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076,The incidence of hospitalization, amenorrhea, infection, nausea, and vomiting was significantly lower in the MMF groups than in the CY group. For patients with proli

14、ferative lupus nephritis, maintenance therapy with MMF appears to be more efficacious and safer than long-term therapy with IV-CY.,N Engl J Med 2004;350:971,（1）CYC 诱导Aza维持 口服CYC 26.8 2.8W Aza（Chen,1993） 缓解+部分缓解率 94%， 复发率 20%， 副反应高（白细胞减少11%，发热14%，带状疱疹29%） CYC冲击2年 口服CYC 3月Aza 21月 （ 欧洲多中心） 与CYC冲击疗法无差异,狼疮性肾炎的序贯疗法,（2）CYC诱导MMF Vs Aza 维持 （NIH、A