糖尿病治疗进展.ppt

1、2 型糖尿病的治疗新进展 北京煤炭总医院内分泌科李洪梅,糖尿病分类临床分型 特点,1型DM 2型DM 妊娠糖尿病,B-细胞被破坏胰岛素绝对缺乏 自身免疫 特发性 发病快酮症、酸中毒起病 发病慢缓慢进展 胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷 妊娠期间出现或 第一次被诊断的糖尿病 和IGT,其他类型糖尿病,继发于： 胰腺疾病 内分泌疾病 药物和化学制剂 相关疾病 胰岛素受体异常 遗传性综合症 其他,例如： 胰腺切除术，血色素沉着，胰腺囊性纤维化，慢性胰腺炎肢端肥大症，胰高血糖素瘤 某些抗高血压药，噻嗪类利尿剂，糖皮质激素，含雌激素药物，神经激动剂，儿茶酚胺，戊烷脒 例如： 黑棘皮病 高脂血症，肌营养不良，亨

2、廷顿舞蹈病 营养不良,糖尿病分类,妊娠DM 在妊娠期间出现或 第一次被诊断的DM 和IGT,如何判定糖尿病的类型 西太区2型糖尿病治疗指南，1999年,1型糖尿病 或 2型糖尿病 Yes 发病年龄30岁 发病急 中到重的症状 1型糖尿病 明显的体重下降 瘦 No 酮尿或酮症酸中毒 C-P ( F、2h ) 2型糖尿病 免疫学指标 GAD-Ab (+)、ICA (+) IA-2(+),糖尿病类型不同种族糖尿病发病的异质性美国黑人1型DM，可能存在不同的发病机制黑人儿童中可能1型DM与2型DM并存,白人 黑人 抗体（+） 抗体（-） 抗体（+） 抗体（-） 肥胖% 2 25 39 88 酮体% 8

3、4 25 78 50 (EASD 2000, 108,USA),糖尿病的异质性,纯 1型 DM 1型 DM（一级亲属有2型DM） n=39 n=18 P 胰岛素敏感性 2.4 1.7 1.5 0.8 0.004 （%/分） 胰岛素剂量 0.49 0.12 0.60 0.1 0.002 （u/Kg/天） SBp (mmHg) 109.4 12.4 126.9 9.7 0.001 DBp (mmHg) 70.8 8.3 82.8 5.4 0.001 EASD 2000, (065, Turkey),糖尿病的分类,病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹

4、血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素 病因类型 胰岛素控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特发性 2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* *在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）,诊断标准（WHO1999年诊断标准）,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素(效应)抵抗 肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等,2型糖尿病的发病机制,基因变异,胰岛

5、素受体 (靶细胞),GLUT2,4 (肝、脂肪、肌肉）,IRSS等 （受体后信号转导）,胰岛素抵抗,环境因素 （高热量饮食、体力活动减少等）,高血糖,细胞代偿性增高,细胞功能衰退,糖尿病,IGT,NGT,干预,胰岛素抵抗与分泌缺陷,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于19

6、97年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,胰岛素信号转导 (Signal transduction),胰岛素生物学效应通过信号转导而实现可大致分为以下几个层次 胰岛素受体 (IR) 胰岛素受体底物 (IRS) 含SH2区段蛋白质的连接 级联反应 生物学效应,胰岛素的信号传递途径,PI-3-激酶途径（磷脂酰肌醇-3-激酶） MAPK途径（丝裂原活化的蛋白激酶） GPI-PLC 途径（糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C ）,胰岛素受体底物 (IRS)Insulin Receptor Substrates,IRS-1的发现、分离、鉴定为胰岛素作用机制受体后过程的重大突破 I

7、RS-1被称为 船坞蛋白 (Docking protein)其中有2022个酪氨酸磷酸化位点 这些位点可为细胞内含SH2区段蛋白质的结合部位 IRS-1被胰岛素受体酪氨酸激酶激活后，有8个以上的酪氨酸被磷酸化，这些酪氨酸都处在下面的基序中：YMXM (Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，) 两个M的存在有利于Y被胰岛素受体磷酸化,胞浆内含SH2区段的蛋白质,SH2约含100个氨基酸，其序列与可引发肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定区段呈同源性( homology )，SH即为上述二词的缩写 SH2以一特定的氨基酸序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸相结合 含SH2的蛋白与IRS-1相结合具有以

8、下意义 如其为酶，则被激活，例如PI-3K 如SH2蛋白不是酶，则起一种适配蛋白(Adaptor protein)的作用，与另一信号蛋白相互作用后可将信号传递下去,TNF-a: 由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR: 脂肪细胞分化 INS刺激葡萄糖转运 GLUT-4和PPAR表达 PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性,胰岛素第一时相分泌的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷

9、，导致餐后血糖和胰岛素升高,进餐,时间,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失,餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷,血浆胰岛素,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,2型糖尿病的病理生理,“细胞的衰竭”,胰岛素：葡萄糖比率,正常,2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）,胰岛素缺乏,2 型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.,2型糖尿

10、病合理药物治疗,口服降糖药物分类,胰岛素促泌剂：SU及苯甲酸类衍生物（瑞格列奈） 胰岛素分泌模式调节剂：那格列奈（唐力） 增加葡萄糖利用、减少肝糖输出的药物：二甲双胍 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖 胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮 口服胰岛素 糖异生抑制剂 胰高血糖素拮抗剂 肾上腺素能受体阻滞剂 醛糖还原酶抑制剂 其他,2型糖尿病合理治疗方法,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),病人教育 饮食控制 锻炼,二甲双胍 噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,非药物措施不能控制,开始口服单药治疗 磺脲类或二甲双胍,

11、其他口服单药治疗,单药治疗可控制 FPG 120mg/dL, HbA1c 7% 继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL ,HbA1c 8% 开始口服联合治疗,联合药物治疗可控制 继续,联合药物治疗不足以控制 考虑增加其他方法,2型糖尿病治疗策略,2型糖尿病的治疗流程推荐,治疗程序,2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲 正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰围90cm(男性) 80cm(女性),其他地区* 正常：BMI18.5-25kg/m2超重：

12、BMI2530kg/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性) 88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,失败,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,失败,失败,加用或改用胰岛素,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,治疗

13、程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,失败,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,失败,失败,加用或改用胰岛素,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用 格列酮类),对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良 血浆葡萄糖mmol/L 空腹： 4.4 - 6.1 7.0 7.0 非空腹： 4.4 - 8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白 7.5 血压 mmHg 130/80- 140/90

14、 1.1 1.1-0.9 4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内,血糖目标控制进一步改进 个体化达标. 老年人的特殊性 HbA1c 6.5 %, 7.5 % 联合用药的必要性 多重危险因素控制的意义 强调2型糖尿病是冠心病的等危征,2型糖尿病治疗的进展,磺脲类药物,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,双胍类降糖药,双胍类降糖药物的作用机制： 二甲双胍改善胰岛素抵抗和低血糖主要通过四个机制： 减少肝脏葡萄糖输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和

15、葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖转换 越来越多的研究还证实，二甲双胍能减少肝糖分解和糖酵解，减少肝脏胰岛素抵抗,抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不兴奋In分泌,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),瑞格列奈,作用机制类似磺脲类降糖药物 胰岛素促分泌剂 促进胰岛素第一时相的分泌 作用快，持续时间短，低血糖发生少 经肾排泄8%，92%经粪便 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）,作用：增加机体对胰岛素的敏感性 副作用： Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血 优点：不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用,噻唑烷二酮类药物,胰岛素增敏剂，促进胰岛素介导的葡萄糖利用 减轻胰岛素抵抗，降糖同时血脂、血压可有不同程度的改善 单独和/或联合用药,噻唑烷二酮类药物,与双胍类或胰岛素联合可进一步改善血糖 无胰岛素存在时，不具备降糖作用 应严密观察肝功，一旦发生异常立即停药 水肿发生率45% 有轻度Hb 的可能