药物性肝损伤参考.ppt

1、药物性肝损伤，drug-induced liver injury，1， 药物性肝损伤是指药物本身和/或其代谢、产物引起的肝脏损伤。 ALT或DBIL，正常值上限，上升2倍以上，AST、ALP和TBIL同时上升，其中至少一个上升到正常值上限，达到2倍以上。 定义，定义，2，流，行，病，学，海外报道药物性肝损伤：1，占药物整体副作用，10，15。 2、占成人肝病，10%。 3、突然占性肝功能衰竭，10，25。 3、生病、原因？ 市场上销售的1100多种药物有潜在的肝毒、性、多种药物赋形剂、中药和保健药，有可能引起肝损伤。 临床上引起药物性肝损伤的药物有抗结核、核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤

2、、药物、中枢神经系统药物及生药。 中草药引起的肝损伤有逐年上升的倾向，占所有药物性肝损伤的20，30。 4、发、病、机、制、1、药物本身及其毒性代谢产物造成的中毒性肝、损伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新的抗原，与生物细胞、/、体液免疫，引起免疫，引起肝损伤。 3、根据年龄、性别、妊娠、营养状态和遗传的不同，生物对药物的敏感性也不同。 4、长期饮酒和肝内外疾病的存在是增加药物、引起性肝损伤发病的危险因素。 5、蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用？ 分析与肝损伤相关的蛋白质。 寻找生物标志，物，6，预防肝损伤诊断和预防？ 目前，蛋白质组学技术已经应用于大多数已知的肝损伤机制的研究。 从

3、查阅的文献数目来看，目前蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用为DILI，主要为CCl4，肝损伤。 7、概述，什么蛋白质组学是以蛋白质组学为研究对象的新研究领域，主要研究细胞内的蛋白质，研究构成及其活动规律，确立了完整的蛋白质，文库，其学术理念和技术方法已经广泛应用于生命科学的各领域，如疾病的发生、发展蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例： Van Swelm等为对乙氨基酚(PAPA )，以下称为0、350 mg/kg ip、小鼠、给药、24、h、尿、采集、24 h、时血样、PAPA，用量达到275 mg/kg时，血浆丙氨酸转氨酶9、什么进一步基于蛋白质组学技术采集的？ 分析尿时，PAPA引起

4、了超、氧化物歧化酶(so1 )、碳酸酐酶(CA3 )、降钙素(CaM) 3、种子，新型蛋白表达明显上升，显示尿吗？ SOD1、CA3、CaM、可以是PAPA、匹配、dii、的新生物标记。 十，实例，二， Wang等人将小鼠放入胃中给予吡咯嗪类、生物碱、isoline，分析血清生化指标检查、病理切片观察、isoline、的急性肝损伤、肝组织蛋白质提取、双向凝胶电泳、(2-、DE )、差异表达蛋白质， 进而通过基质辅助激光解吸的电离飞行时间质谱，(，MALDI-TOF-，ms )，技术，鉴定，222220000000000，差异表达蛋白，结果为isoline 110，mg/kg，小鼠血清，ALT，

5、天冬氨酸，老虎显示了明显的上升和引起了肝组织的病理性、损伤，isoline、DILI，利用什么蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品进行分析，发现了13个差异表达卵、白点，其中，涉及了9个蛋白，isoline，12、你在研究现状和战略吗？ 1 .宽度和深度： 研究标本集中在血清、肝脏标本上有很多各种各样的标志，标志有说明性的展示，是什么？ 必须一步通过其他组织，(，尿，胆汁，线粒体， 体等)、蛋白质组学的研究、蛋白质组学应用于肝损伤本质研究的广泛基础上，进一步考察多个生物标记之间的相互作用如何相关，增强蛋白质组学应用于肝损伤本质研究的深度。 十三、 2、加强蛋白质组学药物肝脏保护的本质研究，其中的应用

6、能力是？ 目前，蛋白质组学技术是药物保护肝脏的本质吗？ 的研究已有应用，如薯蓣皂甙元对、CCl4、大鼠肝损伤保护机制； 五味子b素、保肝本质探讨等。 十四、十四、什么？下一阶段要加强蛋白质组学技术对药物肝脏保护、质量研究的应用能力。 从现在公认的护肝药开始，它可以探讨蛋白质组学的机制，在此基础上，展开一个不太为人知的护肝药蛋白质组学，最终全面弄清护肝药的蛋白质组学的本质，成为护肝药吗？ 的科学应用为我们提供更深入、全面的科学依据。 15、中毒性肝损伤、免疫媒介性肝损伤、可预见性、不可预见性、给药量依赖性、无明显的给药量相关性，动物实验可复制，动物实验不可复制，发生率高，发生率低，病程长，16，

7、药物性肝损伤机制，17，dii，发生的一般1 .药物本身的性质(毒性)是？ 2、个人敏感性，-，根据药物初期损害分类，固有肝毒性和异质肝毒性，后者进一步分为敏感性肝毒性和非过敏肝毒性。 18、三步损伤模型？ 2009年，年，罗素曼等提出，1 .初期损伤包括直接细胞压力。 抑制直接线吗？ 粒子和(，或)特定的免疫反应，什么？2 .初始损伤可能引起线粒体通透性转换(mitochandialperabilitytransition，MPT )，发生，什么？3 .取决于MPT，ATP，获得性1 .细胞毒性的初始机制是什么？直接细胞应激、直接线粒体损伤和不同的肝毒性，包括特异性免疫反应、氧化应激、谷胱甘

8、肽、消耗、特异性免疫反应等，通常与这些损伤的初期机、制的具体模式有关。 什么简单的药可能有一些早期损伤，但是是什么损伤机制。 20、这些早期特异性损伤机制有： /、上游事件、(upstream event )、他们参与先天性免疫系统的非特异性、/、下游事件、(downstream event )、这样平衡，促进炎症和抗炎反应PS，的发生有两个原因吗？ 一是严重细胞压力的直接途径，内在途径是什么？ 第二种是通过死亡受体扩增途径间接引起的，即轻度细胞压力和(，或)，由特定的免疫反应引起的(，体外途径)，22， 在内在途径中，严重的细胞压力激活中，质网通路、溶酶体通透性增加，然后激活，在Bcl、1、

9、2、家族中促进凋亡，(、Bax、Bak、Bad )、抗凋亡，(，例如，Bcl-2、蛋白、)其在外在路径上，可能会扩大、轻度的压力、或、或其他因素可调节先天性免疫系统，结果、敏感肝细胞更多，容易受到TNF-、和IFN-、的影响。 MPT，是因为这种内在的道路，它在做重要的工作吗？ 用、是常见的顺序，同时通过内在和外在、路径的细胞死亡、24、3、细胞凋亡和细胞坏死吗？ MPT，允许大量流入的质子通过线粒体内，膜，线粒体，ATP，中止合成， MPT，原因丝，颗粒，ATP，枯竭是线粒体基质的扩张，外膜通透性的增加，以及内膜到细胞，细胞色素，c，其他凋亡25，25，线粒体决定肝细胞的生死，线粒体？ 最初

10、是直接毒性目标，MPT在体外和体内，在途径中发挥着重要的作用，线粒体提供了大部分细胞，ATP，供给，保持着细胞内氧和氮自由基，线粒体的损伤程度最终决定了肝细胞的凋亡和坏死本模型限制了DILI的主要机制，包括早期损伤，3，方式，3，连续的主要步骤导致细胞死亡； 药物肝损伤的几种现象可以合理地说明(频繁、轻伤爆炸坏死、长期潜伏期肝损伤等)，27、临床、床、表、现、用药后发病的缓急度分开： 急性药物性肝损伤占临床报告例的90%以上。 病程一般在3、个月以内，胆汁、郁积型或混合型肝损伤病程长，长达6、个月、月。 慢性药物性肝损伤，28，急性药物性肝损伤血清酶学上升，特征为：1，肝细胞性障碍：ALT，上

11、升为正常值上限，2，倍，以上，ALP，正常； 或者，增加ALT/ALP、倍数、5。 2、胆汁淤积性肝损伤：ALP，上升为正常值以上，限制，2，倍以上，ALT，正常； ALT/ALP，增加倍数，2。 3、混合性肝损伤：ALT，同时上升，其中，ALT，上升必须在正常值的上限、2、倍、ALT/ALP、上升、高倍率比在2、5之间。 29，1，肝细胞性损伤，临床表现类似急性病毒性肝炎，2，胆汁淤积性肝损伤：临床表现常见于闭塞，性黄疸，氯丙嗪，口服避孕药，丙酸酯红霉素等。 3、混合性肝损伤，肝细胞障碍和黄、黄疸症状，磺胺类、保泰松、抗、痉挛药等常见。 慢性药物性肝损伤可分为慢性药物性肝炎、慢性、性郁胆、脂

12、肪肝、肝硬化、药物诱发血管障碍、有害性肝病和肝脏肿瘤等，在各种病变之间可能、重复。 生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有ALT、AST、ALP、GGT、上升。 临床表现轻者无症状，重者可引起肝功能、衰竭。 常见药物有醋酸环己尿素、阿司匹林、氯苄基、吲唑、甘草酸醌、异烟肼、甲基多巴、丙基硫代、氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类、口服避孕药等、31、诊断、诊断、32、我国诊断标准：1、肝损伤多在用药后，1、4、周内，潜在少数药物，伏期长。 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3、周围血液中的嗜酸性粒细胞大于6%。 4、肝内胆汁淤积和实质细胞障碍等临床和病理所见。 5、淋巴细胞转化试验或巨好细胞、(、白

13、细胞、)、移动抑制试验阳、性。 6、肝炎病毒标志物，如HBsAg、抗、-HBc、抗体、抗、HAV(IgM、型、)抗体、抗、HCV、抗体、抗、HEV、抗体等阴性。 7、偶然再次用药就能诱发。 上述(，222222222喀喀卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡年欧洲、玛丽亚、标准、药物和临床症状出现时间的关系，a .从药物开始症状出现或检查异常时间，4d、8、周、(、再药物的话，4d、以内、) 3、4d，以内，或8、周以后，1、b .药物停止后症状出现时间，0、7 氨基碘酮除外)、-3、c .检查正常为止的时间，(2，倍正常值)、胆汁淤积、6、个月或肝细胞损伤、2、个月、3、肝细胞损伤、2、个月、0

14、、其他原因、病毒性肝炎、(HAV、HBV、HCV、CMV、和另外(、妊娠血压降低、)、完全排除、3、部分排除、1可能有其他原因，-1、其他原因可疑，-3、肝外症状、疹子、发热、关节痛、白血球减少、嗜酸细胞增加、(6% )、4、项以上阴性、4、2、3、项阳性、3、1、项阴性、2、无、1、1 3、无症状或不再给药、0、使用的药物有肝损伤报告、有、2、无、(、上市、5、年内) 0、无(、上市、5、年以上)、-3、最后的判断、17、确定、14、17、可能性大、10、13、可能性小、6、排除、34、临床急性药物性肝损伤血清生化指标变化的时序特征：首次给药是在5、90、日止药后迅速恢复，再次给药。 2、是

15、否排除肝脏损伤的其他病因：过去有肝脏和胆道疾病史，检查是否有饮酒史，排除肝炎病、毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、职业或环境毒物引起的肝损伤。 3、肝损伤是否属于该药已知的副作用类型：药品、说明书是否已经记载或报告是重要的参考依据。 35、治疗、治疗，1、立即作废肝损伤和可疑药物。 2、早期去除体内药物，排泄，洗胃，诱发腹泻，去除消化管残留的药物，应用血液透析，促进血液膜过滤，药物排泄。 3、加强卧床支持、对症治疗，监测肝功能指标、变化。 4、抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤，可以选择发生过程中的干预剂和膜损伤的修复剂，可以选择临

16、床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、聚烯丙基磷脂、胆碱、熊脱氧乙醇酸、复方甘草酸、制剂短期5、皮质激素具有减轻郁胆的作用。 7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝支持治疗、肝、移植。 36、特殊解毒剂，1、异烟肼引起的肝损伤可以使用比较大量的维生素、B6、静脉滴注。 2、乙酰半胱氨酸对热情痛苦的患者有特殊的治疗效果。 37、预防、预防、1、正确选择应用各种药物，尤其慎重使用已知的肝脏毒性药物。 2、长期吸毒和滥用药物，已出现反应者，不再服用同样的药物和类似药物。 3、注意个体状况，促进药物性肝病不诱发因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良、过敏体质。 4、了解患者基础疾病，用药前推定肝、肾功能，用药期间及时监测。 5、出现肝功能异常或黄疸时，立即停止药物、治疗。 38、监视、测量？ 没有明显肝毒性