原料药质量控制及稳定性资料要求解读-CTD培训

1、1、原料药的质量管理和稳定性资料要求解读，2、目录，1，前2，质量管理部3，稳定性研究部4，总结和说明，3，1，前言，质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证遵循GMP、生产技术、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制与生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证和弄清产品的质量。 质量标准由药品开发申请人提交、验证，经监督部门批准，具有法定约束力。 稳定性研究-明确药品在各种环境因素(温度、湿度、光等条件)的影响下质量随时间变化的情况，建立药品的有效期和储藏条件。 4、质量来源于设计，流程决定质量，检测明确了质量标准-药物研发中的“质量指示器”设计控制-通盘

2、思考、筛选优化、放大验证、确定目标-药品和过程控制-科学可行的制造过程(GMP、SOP )的有效中间体质量控制方法重点控制储藏，有效期间维持品质，5原料药的品质管理体系，材料/包装材料控制，生产过程控制，最终产品控制，中间体控制和检查，过程控制，环境控制，过程参数，CTD格式中的品质管理和稳定性研究， 格式要求和国际的接触点，以及全面系统的药品质量管理体系，6，2， 表现了质量管理部分的基本要求的解释和分析问题和讨论，7，基本结构，CTD格式3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批量检测报告3.2.S.4.5质量标准制定是3.2.

3、S.5对照品11 .制定药品标准和起草说明，提供标准品或对照品。 12 .样品检验报告，8，8，3.2.s.4.1质量标准，基本要求：以下表的方式提供质量标准。 例如，开放标准和货架期标准的方法、限度不同的情况下，必须分别说明。9、10、发行解读和分析、标准和货架期标准CTD表形式的质量标准，与传统Chp形式的原料厂和制剂厂标准相同的原料药根据各制剂的特征，设置不同的质量控制项目注射剂、口服、外用结晶型、粒度SFDA检定，公布Chp形式的标准， 申请必须通过CDE网站电子提交，更全面地理解产品的变化趋势，在严格控制标准的基础上，更好地保证产品在有效期内的质量。 3.2.s.4.1、11、3.2

4、.s.4.2分析方法基本上用于质量标准各项的具体检测方法的质量和稳定性研究，但没有加入质量标准的分析方法SOP格式的分析方法与以往的Chp格式不同，12、不溶性微粒检测项目如： Chp格式取本产品10瓶，在稳定的内容物中加入空白试剂“冰醋酸-水”(1:2 )，385 ml，摇动溶解，超声波脱气后测定，测定结果用空白溶液校正，依法检查(中国药典2010年版2份附录IX C )规定，13，CTD下的SOP格式分析方法要尽量简便、快速、先进。 检查方法的优先测定原理是业界人士熟知的药典方法。 注意质量标准中各个方法的互补性。 根据检查项目的特征，选择适当的检查方法。 SFDA化学药物质量标准建立的规

5、范化过程技术指导原则，3.2.s.4.2、18、3.2.s.4.3分析方法的验证，基本要求内容：方法学研究和方法学验证依据：相关指导原则，Chp附录结果提示：方法、数据、表、图像、19、20、21、22，解读和分析、检测原则上，每个检查项目采用的分析方法需要方法验证。无法验证：现行版Chp图例和附录中记载的常规项目如硫化物、硫酸盐、灼热残渣、重金属、pH资料要求该制剂，基本要求提交3.2.s.4.3、23、3.2.s.4批次检验报告。 解读和分析的目的：在依据、方法重现性、过程变动性的实际研发过程中有很多数据。 一般来说，除了批次检查报告以外，还需要提供各批次检查结果的数据的总结。 检查项目、

6、方法和限度必须对应3.2.S.4.1和3.2.S.4.2。 样品可以表示所发售产品的质量。24、3.2.s.4.5质量标准制定的依据，基本要求标准起草项目设定的全面性和目的、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。 产品的质量信息，一个一个地说明质量研究资料显示的产品的质量状况，包括与已经发售的产品的质量比较研究资料和结果。 25、从解读和分析、项目设置、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。 将产品的批号、批号、批量产量、市售药品来源、批号研究项目、结果进行比较，全面评价其质量是“一致”还是“同等”。 报告了产品的杂质量分析情况，明确了分析药物分解途径的哪些杂质已

7、经被列入国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中，哪些杂质受本产品质量标准控制。 关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、结晶型等的研究。 3.2.s.4.5、26，如无任何影响-ICH Q6A粒度研究决策树、原料药粒度调查、制剂是含有固体或不溶性原料药的液体制剂吗？ 液体制剂，其原料药不要求粒度认可标准，不需要制定认可标准，制定认可标准，1、粒度大小是否有影响溶出度、溶解度或生物利用度的重要因素？ 2、粒度大小是影响制剂技术的重要因素吗？ 3、粒度大小是否是影响制剂稳定性的重要因素？ 4、粒度大小是否是影响制剂含量均匀性的重要因素？ 5、粒度大小是影响制剂产品外观的重要因素吗

8、？ 参考27、问题和讨论1、质量管理项目选择的考虑事项2、标准限度的决定的考虑事项3、实现杂质全面管理的方法、3.2.s.4.5、28、问题讨论1、质量管理项目选择的考虑事项、标准要素，设置通常的研究项目。 充分考虑品种特征，结合CMC的研究结果，确定正确的质量管理项目。 注意与药品安全、有效、制剂生产等相关的重要项目。 关注检查项目的互补性，原料药和制剂标准的关联性。 跟踪同品种或同类品种的国际先进质量管理发展动态，不断提高质量管理水平。 根据发售后的变更情况，根据需要调整有关质量管理的内容。SFDA化学药物质量标准确立的规范化过程技术指导原则ICH Q6A、3.2.s.4.5、29、问题探

9、讨2、标准限度确定的考虑事项， 根据对药品安全性和有效性的考虑药典标准的研究资料与原研制品的质量进行比较，确立毒理和临床研究用样品的试验数据的加速试验和长期试验的稳定性研究结果的生产技术、分析方法可能变动的合理范围的SFDA化学药品质量标准的规范化流程技术指导原则ICH Q6A，3.2.s.4.5 3.2.S.4.5， 31、杂质质量分析、杂质控制理念的变迁、3.2.S.4.5、杂质光谱控制、杂质控制、纯度控制、第二次飞跃、第一次飞跃、杂质光谱各种杂质和总量各种杂质的可能来源、32、杂质质量分析的检测手段、3.2.S.4.5 残留溶剂，其他，HS-GC，GC-MS，RP-HPLC，互补方法，梯

10、度溶出，不同的检测器，HPCE，颜色控制，HPGPC，HPTLC，离子色谱，ICP-MS，33， 杂质质量分析的切入点是通过生产工艺根据结构特征分析潜在工艺杂质并分析分解产物的强制分解试验，验证分解产物的存在，并与原研市售杂质情况进行比较研究，明确杂质的差异，3.2.s.4.5、34、1、1 确定潜在分解产物情况的药物分解途径，验证检测方法的专业性，更好地理解药物分子内的稳定性情况的试验设计：样品：热(高于加速试验温度10、50、60 )，湿(RH75%以上)，氧化、光、水解等样品状态：固体、溶液或悬浊液3.2.s.4.5、35，对强制分解指导原则具体的试验条件(强度、持续时间)不明确，研究者

11、必须根据药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适当的分解条件。3.2.s.4.5、36、乙烯基丙烯酸强制分解试验，3.2.s.4.5、37、3.2.s.4.5、38、2、杂质分析筛选出需要重点控制的遗传毒性杂质，有的原料药为了绕过专利3.2.S.4.5，主要成分、副产物、毒物数据库中的警戒结构，39，EMA/CHMP遗传毒性杂质限度指导原则的基本构想以“引起遗传毒性的结构”数据库为基础。 根据有机化学原理，在API合成、纯化和贮藏过程中，可能产生含有与实际潜在相同结构单元的杂质。 管理各风险水平充分阈值相关机制证据(实验)的遗传毒性化合物参照Q3C“杂质指导原则”中两种溶剂的限度确定方法，计算

12、“每天最大允许暴露量”(PDE )没有充分阈值相关机制证据(实验)的遗传毒性化合物的替代研究， 去除杂质是不可避免的，CMC是用“合理可行的最低限度量(ALARP )”评价遗传毒性杂质的决策树，3.2.s.4.5，40，EMEA的指南，某化合物(杂质)的毒性物质限度量(thresholdoftoxicolog 例如，卡维地洛-高血压-mdd:mg/日-环氧基治疗是危险结构-TTC法： - TTC限度： TTC值=1.5 g=15 ppm MDD 0.1 g，41， 3、用杂质质谱法鉴定不合适的合成途径，3.2.S.4.5遗传毒性问题Ames阳性可能是Ames阳性，烷基化试剂，42，4，杂质谱法

13、建立了控制特定杂质的分析方法，有药物、过程的杂质分析是氮杂质b 最初建立的分析方法未被检测出，考虑到遗传毒性，建立了新的靶向方法，虽然含量低，但仍严格控制(杂质对照法，ppm水平)。通过杂质量分析，确立了靶分析方法杂质研究的科学思路，3.2.s.4.5、43、5，金属试剂残留量控制，Chp重金属检测法不充分的注射剂原料药的制造技术中使用无水钯碳催化剂、钯PDE10g或浓度1ppm，本产品用Chp重金属检测3.2.s.4.5、44、信息链路、EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指南按风险级别管理第一类金属：显着的安全性担忧。 已知或可疑致癌性的其他显着毒性。 1A子组： Pt、Pd

14、 1B子组： Ir、Rh、Ru、Os 1C子组： Mo、Ni、Cr、v第2类金属：有低安全性的担心。 潜在毒性低。 Cu、Mn等第3类金属：对安全性的担心最小。 没有明显的毒性。 Fe、Zn等。 极限控制可接受日期接触量(permitted daily exposure，PDE )浓度限制(ppm)=PDE(g/日) /每天给药量(g/日)，3.2.S.4.5，45， EMA/CHMP分析方法适当、经验、专业的方法，金属残留的形式可能与催化剂和试剂初始形式公认的药典方法或其他适当的方法不同，采用非专业的方法，对1B子组的金属，可以接受0.5ppm的检测限制Chp重金属检测法的半定量检测方法3.

15、2.s.4.5、46、3.2s.5对照品，基本要求使用药典对照品，说明出处，并提供说明书和批号。 使用自制对照品时，应提供详细的含量和纯度的测定过程。 解读标准品、对照品药品开发阶段正在进行的标准物值的传递和追踪，保持药物物质的基础一定。 实行质量标准的实物核对，数值传递的重要载体，药品质量管理的物质因素。 代入、定性、方法适用性的确认、仪器校准检测方法和标准物质是质量标准体系的重要因素，47、标准品、对照品是用于药品鉴别、检测、含量测定的标准物质。 国务院药品监督管理部门指定的公司制造、标定、供给(不含色谱用的内部标准物质)。 标准品是指用于生物检定、抗生素或生物化学药品的含量或有效价格的标

16、准物质，以有效价格单位计算的其他用途的标准物质称为对照品。 标准品、对照品的制作或变更批号时，与国际标准品或原批号标准品、对照品进行比较，经过合作标定和一定的作业步骤进行技术检定。 材料均匀，性能稳定，测定值正确，3.2.s.5，48，法规和现状，药品注册管理方法：第140条中国药品生物制品鉴定所指定国家药品标准物质。 第五十六条申请人申请生产新药，同时应当向中国药品生物产品鉴定所提供标准品原材料及相关标准物质的研究资料。 附件二、申报资料11 :在提供的标准品或对照品上附上资料，应说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 现状对照品(标准品)应用前检索到的调制和标定研究者对标准物质的技术要求，没有太多反映标准物质的信