原发性肝癌的多学科综合治疗

1、原发性肝癌的多学科综合治疗,目录 流行病学 筛查和监测 诊断与分期 治疗 多学科综合治疗,流行病学,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2012 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2012 National Cancer Institute. SEER fast stats.,全球癌症发病率-肝癌居第七

2、位 全球癌症死亡率-肝癌居第三位,Yr of Diagnosis,在美国19752009，HCC调整发病率增加了2倍 这一趋势仍在继续,National Cancer Institute. SEER fast stats.,肝癌是我国第三位最常见恶性肿瘤第二位最常见肿瘤相关性死亡原因,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2012 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN

3、2012,我国癌症发病率-肝癌居第三位 我国癌症死亡率-肝癌居第二位,中国肝癌现状严峻： 随年龄增长，发病率和死亡率呈上升趋势,2009年统计结果显示，中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势,Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9.,中国肝癌现状严峻 患病率和死亡率占亚洲近70%，居亚洲之首,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008,中国 vs.

4、亚洲 患病人数：402208 vs. 584440，68.8% 死亡人数：372079 vs. 533725，69.7%,Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,HCC易感人群,肝硬化患者 慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者 危险因素 男性 年龄 糖尿病,为什么肝癌发病持续增加？,肝癌增加是因为肝硬化增加 肝硬化增加是因为 美国婴儿潮 丙型肝炎高度流行 老龄 肥胖,HCC病因学的演变,50% increase in HCV-related HCC between 1991-2008,Yang JD, et al. Mayo Clin Pro

5、c. 2012;87:9-16.,美国退伍军人肝硬化和HCC发病情况：A Perfect Storm,Davison J, et al. Public Health Matters. 2009;4:2-4.,2000-2007八年期间，VA登记系统数据显示：退伍军人肝硬化人数增加了2.5倍，HCC发病人数增加了5倍fold,HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）：,HCC的自然病程及预后,1. Bruix J and Sherman M, Hepatology 2005;42:1208-36 2. Villa E et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet

6、JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 4. Llovet JM et al, Lancet 2003;362:1907,*历史最好报道,筛查和监测,HCC的死亡率高于其他癌症,自诊断起5年生存率仅为15% 胰腺癌是唯一一个生存期较HCC差的肿瘤 (6%),Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30.,为什么HCC的死亡率高?,肝硬化基础上发病 发病和进展隐匿，多为多中心发生 侵犯血管 血行和淋巴系统双重播散 直到晚期才出现症状 多数就诊时已处于晚期,VCU/McGuire VA （1997-20

7、05）的经验表明HCC的生存期与分期相关,就诊时HCC的生存期与分期显著相关 早期诊断可改善HCC的预后,Stravitz RT, et al. Am J Med. 2008;121:119-126.,HCC的影像学监测,超声检查是常用的HCC检查和监测技术 优点:价廉、安全、数据充分 缺点: 主观性强、敏感性有限、肥胖病人检查存在困难 超声检查到的典型肿块需要行CT和/或MRI检查进一步明确诊断,声波图形显示一个小低回声肿块,Wilson SR, et al. Radiology. 2010;257:24-39.,超声检查监测早期肝癌的系统性评价,AFP 可使诊断提高至70% 每6个月检查显

8、著优于12个月,StudySensitivity (95% CI)% Weight Pateron 19940.58 (0.37-0.84)6.45 Kobayashi 19850.40 (0.31-0.78)5.10 Arrigoni 19880.69 (0.49-0.89)9.60 Oka 19900.68 (0.54-0.81)11.56 Cottone 19940.87 (0.77-0.96)12.81 Zoli 19960.91 (0.84-0.98)13.41 Tradati 19980.33 (-0.11 to 0.78)4.30 Henrion 20000.67 (0.38-0

9、.96)7.16 Bolondi 20010.82 (0.73-0.91)13.03 Tong 20010.58 (0.41-0.75)10.47 Santa 20030.25 (0.62-0.82)4.93 Subtotal 0.63 (0.52-0.82)87.27,01.0,Singal A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:37-47.,(I2 = 76.7%; P .0001),指南推荐的HCC监测,Who： 肝硬化和慢性HBV感染的高危患者 How： VA 和 NCCN：推荐每612个月行AFP和肝脏超声检查 AASLD和EASL：推荐

10、每6个月行肝脏超声检查 卫生部原发性肝癌诊疗规范：推荐每612个月行AFP和肝脏检查 NCI和USPHS Task Force 不推荐HCC的监测 理由 ： 并没有证明在肝硬化患者中获益 费用和风险 需要前瞻性随机研究HCC监测的意义,诊断和分期,HCC 的诊断：动态影像学,HCCs富血供 肿瘤血供： 100% 肝动脉供血 肝实质血供： 30% 肝动脉供血 70% 门静脉供血 动态影像学（CT、MRI)追踪静脉注射对比剂后肿瘤密度的变化 需要动脉期增强和洗脱期,CT动脉增强早期显示HCC较周围肝组织明显强化,门脉期显示HCC密度显著低于周围肝组织（洗脱期）,HCC的诊断：是否需要活检?,是 阳

11、性的活检结果可提供 如果影像学检查和HCC不一致时明确诊断 预后信息 避免不恰当的治疗和“治愈” 试验性治疗可能需要 基于肿瘤基因表达的个体化治疗,否 并不总是可行 影像学确诊 风险 出血 肿瘤种植播散 假阳性（约1/3）可能会延迟治疗,Heuman DM, et al. Eur J Intern Med. 2012;23:37-39.,HCC分期ABC,HCC的预后和治疗选择决定于 A：肿瘤解剖学范围（分期） B：侵袭性（分级） C：肝硬化严重程度和肝功能状态 必须的分期检查包括多时相的腹部CT/MRI检查、胸部CT检查和骨扫描,解剖学分期：TNM分期,Goodman J, et al. A

12、rch Surg. 2005;140:459-464.,AASLD HCC肝癌诊断标准,Adapted from Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53:1020-1022.,+,-,按HCC治疗,评价肝功能严重程度的Child-Pugh分级系统,Pugh RN, et al. Br J Surg. 1973;60:646-649. Lucey MR, et al. Liver Transpl Surg. 1997;3:628-637.,Liver transplantation,RFA/PEI,Curative treatments (30%); 5-yr s

13、urvival: 40%-70%,TACE,Single,Increased,Associated,diseases,Normal,No,Yes,Sorafenib,Portal pressure/bilirubin,3 nodules 3 cm,Resection,Symptomatic (20%); survival 3 mos,RCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40%,Terminalstage (D),Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B,Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0,Oku

14、da 3, PS 2,Child-Pugh C,Very early stage (0) Single 2 cm Carcinoma in situ,Early stage (A) Single or 3 nodules 3 cm, PS 0,Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2,PS 0, Child-Pugh A,HCC,BCLC 分期和治疗策略,Llovet JM, et al. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100:698-711.,生物学侵袭性HCC,特征

15、微血管浸润 卫星结节 弥漫浸润性生长 分化程度差 混合胆管细胞癌成分 分子印迹差 FDG-PET扫描阳性 高水平AFP和AFP-L3% 生长迅速,有关情况 早期转移 切除术或肝移植术后高复发风险的 MWA/RFA/TACEF等局部治疗失败 预后差 如何将生物学特征与肿瘤分期有机结合上缺乏一致性,肝硬化严重程度和功能状态的重要性,BCLC分期系统将解剖学范围、肝功能不全的严重程度以及功能状态有机结合起来 不管解剖分期如何，功能状态差和失代偿肝硬化者被视为D期（终末期） BCLC D期患者生存期差，几乎没有有效的治疗方法,Pts at Risk, n Stage A6451258 Stage B6

16、022114 Stage C761031 Stage D39710,Log-Rank P Value A vs B: .0001 B vs C: .04 C vs D: .01,治 疗,HCC的治疗选择,根治性治疗 （I-II期） 热消融(射频、微波） 手术切除（部分肝切除） 肝脏移植（全肝切除） 姑息性治疗（III-IV期） 局部治疗：射频、微波、冷冻、高功率超声聚焦消融以及无水乙醇注射治疗 经肝动脉治疗 靶向治疗（索拉菲尼）,手术切除或消融可治愈 5cm的孤立性肝癌,胆红素正常，无门静脉高压（10 mmHg)）是术后好的预后指标,Bruix J, Serman M. Hepatology.

17、 2005;42:1208-1236.,射频消融,B,RFA 适应症,不可切除的，肝脏功能有足够的代偿（ Child-Pugh A或B） 最佳: 3个病灶，单个 3 cm 位置: 非肝包膜下、非膈下、不靠近大血管 US/CT平扫可见 少数病例可用碘油标记 足够的凝血功能,RFA的并发症,疼痛 发热 肝功能异常 血管迷走神经症状/低血压、心率减慢 胸腔积液（0.6%） 气胸 出血（0.5%）,腹水 胆管炎 肝脓肿 肝脏梗死 胆道狭窄 肿瘤播散种植 皮肤灼伤,RFA治疗极早期HCC,1. Lencioni R, et al. Radiology. 2005;234:961-967. 2. Tate

18、ishi R, et al. Cancer. 2005;103:1201-1209. 3. Choi D, et al. Eur Radiol. 2007;17:684-692.,Simon CJ, et al. Radiographics. 2005;25(suppl 1):S69-S83.,微波消融（MWA）,通过微波加热组织杀死肿瘤 适应症和操作与RFA类似 优点 定位容易 升温快 临近血管的“热沉降”效应低 疼痛程度较轻,射频消融对比手术切除治疗早期肝癌的随机对照研究显示两者生存无差别,N = 168 HCC 4cm和最多两个结节 85%患者并发肝炎（其中乙肝占77%）,Feng K,

19、 et al. J Hepatol. 2012;57:794-802.,0,6,12,18,24,30,Mos,Probability of Survival,36,OS,Resection group Radiofrequency ablation group Censored,Pts at Risk, n RES group 84 75 70 66 63 55 52 RFA group 84 73 67 64 58 50 46,手术切除和热消融治疗HCC的优缺点,可治愈 孤立性小肿瘤效果最佳 由于所处位置的原因有些病灶不能治疗 由于严重的肝脏疾患有些患者不能接受治疗 高复发率，多中心发生

20、不能治愈肝硬化 不能消除新发病灶的风险,肝脏移植治疗早期HCC,肝移植 治愈癌症 清除肝硬化 Mazzaferro在1996年划时代的研究表明了这一治疗手段的可行性和有效性 入组标准（N = 48） 不可切除的HCC 分期标准 单个病灶5cm或 3个病灶，每个病灶3cm,肝移植术后随访 4年生存率75% 4年无复发生存率: 83%,Mazzaferro V, et al N Engl J Med. 1996;334:693-699.,Pts at Risk, n,48,45,40,32,27,21,17,9,5,MELD标准对HCC行肝移植影响,自2002年以来 对依据Milan标准行肝移植的

21、HCC提出了更高的要求（符合MELD条件） 肝移植增加了6倍： 20%的患者进行了肝移植,Ioannou GN, et al. Gastroenterology. 2008;134:1342-1351.,通过“降期”扩大肝移植治疗HCC的范围,扩展分期标准 (3A) 单病灶5cm、8cm 或 3个病灶，最大者5cm或 5个病灶，最大者3cm 所有病灶之和8cm 无血管浸润 降期 肿瘤消融 随访3个月病情未进展 登记降期HCC患者，然后按照MELD标准行肝移植术,61例超出Milan标准的患者 71%成功降期 57%行了肝移植 肝移植术后4年生存率92% 无移植术后复发 降期失败的预测因素 AF

22、P 1000,Yao FY, et al. Hepatology. 2008;48:819-827.,肝移植治疗HCC的局限性,Arithmetic: 由于供肝稀有，仅10%终末期肝病或HCC能接受肝移植 肝移植仅用于有长期生存获益机会的病人 注意事项 其他治疗方法疗效差， 医疗和手术风险（合并疾病） 依从性和节制 社会支持,HCC的姑息性治疗：经肝动脉栓塞化疗,这一治疗策略结合了 选择性动脉造影（精确靶向定位） 化疗药物（产生坏死） 吸附剂（缓慢释放化疗药物） 栓塞剂（导致肿瘤局部缺血，防止药物洗脱） 技术多样化,姑息性TACE可延长不可切除HCC的生存期,Llovet J, et al.

23、Lancet. 2002;359:1734-1739. Llovet J, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.,40291442 3519730,Author, Journal YrPatients Lin, Gastroenterology 198863 GETCH, NEJM 199596 Bruix, Hepatology 199880 Pelletier, Hepatol 199873 Lo, Hepatology 200279 Llovet, Lancet 2002112 Overall503,随机效应模型(DerSimonian 64:7099-

24、7109. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther. 2008;7:3129-3140.,RAS,Vascular cell,Angiogenesis:,VEGFF,VEGFR-2,PDGFR-b,Paracrine stimulation,Mitochondria,Apoptosis,Tumor cell,PDGF,VEGF,EGF / HGF,Proliferation,Survival,Mitochondria,HIF-2,Nucleus,Autocrine loop,Apoptosis,ERK,RAS,MEK,RAF,Nucleus,ERK,MEK,RAF

25、,Differentiation Proliferation Migration Tubule formation,PDGF-b,EGF/HGF,HCC姑息性治疗：索拉菲尼,2007年之前，尚无治疗方法在晚期肝癌中获益 SHARP研究: CTP A的晚期肝癌患者随机分组口服索拉菲尼400mgBID vs安慰剂 索拉菲尼延缓了疾病进展，生存期由7.9月延长至10.7月 这一研究使FDA于2008批准其用于晚期HCC的姑息性治疗 它是唯一通过批准用于HCC的系统治疗,Llovet J, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.,SHARP研究：第一项索拉菲尼对比

26、安慰剂治疗晚期HCC的III期临床研究,主要终点：总生存，至症状进展时间 次要终点：TTP (独立评审），疾病控制率，安全性,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.,分层因素：血管侵犯和/或肝外播散; ECOG PS;地域,晚期HCC患者 Child-Pugh A 至少有一个未治疗的病灶ECOG PS 2, 未进行过系统治疗, 预计生存12周 (N = 602),索拉菲尼b 400 mg PO BID, 持续给药(n = 299),安慰剂2片 PO BID，持续给药 （n = 303),SHARP研究：总生存期,Llovet JM,

27、et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.,Oriental研究：一项索拉菲尼对比安慰剂治疗亚洲晚期HCC患者的III期临床研究,没有预设主要研究终点 次要终点：OS, TTP, TTSP (FHSI-8), 疾病控制率（RECIST）, 安全性,晚期HCC患者 Child-Pugh A ECOG PS 0-2 未接受过系统治疗 预计生存时间12周(N = 226),分层因素：血管侵犯和/或肝外转移, ECOG PS，地域,索拉菲尼 400 mg PO BID (n = 150),安慰剂 PO BID (n = 76),随机 2:1,Cheng AL, et

28、al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.,Survival Probability,SorafenibMedian: 6.5 mos(95% CI: 5.6-7.6),PlaceboMedian: 4.2 mos(95% CI: 3.7-5.5),HR (S/P): 0.68 (95% CI: 0.50-0.93; P = .014),0.25,0.50,0.75,1.00,0,Mos,150,134,103,78,53,32,21,15,13,4,1,0,76,62,41,26,23,15,9,5,4,1,0,0,Sorafenib,Pts at Risk, n,Pl

29、acebo,Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.,Oriental研究：亚洲HCC患者生存期获益,SHARP vs Oriental：研究结果的比较,入组标准相似 患者特点相似，除外 亚太患者伴HBV的比例高 以往治疗不同是主要的差别 治疗结果的差异不容易解释,1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 2. Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.,预测索拉菲尼疗效的生物标志物 结果不一致,组织生物标志物 在一项索拉菲尼2期临床

30、试验中，细胞核pERK IHC 2-4+者TTP延长1 33/137 (24%) 获取了肿瘤组织行pERK检测，其中18/33 IHC 2-4+ SHARP2研究中，肿瘤组织pERK染色结果与治疗结果没有相关性N = 110/602, 18%),血液生物标志物 SHARP研究3 对血浆生物标志物进行了研究(N = 491/602, 81%) 多因素分析显示基线 sc-Kit、 HGF（(索拉菲尼组）与 Ang2 、 VEGF (安慰剂组) 可延长OS sVEGFR2, sVEGFR3, Ras, EGF, FGF, IGF2不能判断预后 没有生物标志物具有预测意义 索拉菲尼组基线 sc-Kit

31、较安慰剂组又延长OS的趋势,1. Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300. 2. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390. 3. Llovet JM, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2290-2300.,HCC治疗的新方向：临床试验,新的靶向治疗 新的局部治疗 立体定向放射治疗 放射栓塞治疗 质子治疗 靶向治疗联合 传统的化疗 局部治疗（TACE, RFA） 分子标志物预测所接受药物的反应性,索拉菲尼以外治疗HCC新的靶向药物,1. Ab

32、ou-Alfa GK, et al. JAMA. 2010;304:2154-2160. 2. Cheng A, et al. ASCO 2011. Abstract 4000. 3. Finn RS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:2090-2098. 4. Toh H, et al. ASCO 2010. Abstract 4038. 5. Cohn AL, et al. ASCO GI. 2012. Abstract 261. 6. Rimassa, L, et al. ASCO 2012. Abstract 4006.,Kaseb AO, et al.

33、 Oncology. 2012;82:67-74.,Phase II Trial Bevacizumab + Erlotinib in HCC (N = 58),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,Mos,OS PFS,含贝伐珠单抗方案治疗HCC研究,1. Siegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-2998. 2. Malka D, et al. ASCO 2007. Abstract 4570. 3. Zhu AX, et al. J Clin Oncol. 2006;

34、24:1898-1903. 4. Sun W, et al. ASCO 2007. Abstract 4574. 5. Hsu C, et al. ASCO 2007. Abstract 15190. 6. Kaseb AO, et al. Oncology. 2012;82:67-74.,卡博替尼（Cabozantinib (XL184)）的作用位点,可逆的竞争性结合ATP,Yakes FM, et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:2298-308.,卡博替尼对HCC可测量病灶的疗效（与基线 RECIST病灶相比）(N = 27)*,9/16患者基线AFP 20 n

35、g/mL下降of 50% 试验组47%的HCC患者治疗时间 6 mos (N = 30),% Change From Baseline,*最佳有效时间点是基于RECIST 1.0对患者1基线肿瘤的评价. 与基线水平比没有变化，PR确认. PR随机后确认.,Cohn AL, et al. ASCO GI 2012. Abstract 261.,Tivantinib (ARQ 197): 针对HCC中的MET,MET 目前仅知其为肝细胞生长因子（HGF)的受体 与预后差相关 Tivantinib 口服的MET选择性抑制剂,Tivantinib对比安慰剂治疗复治不可切除HCC的多中心II期临床研究,

36、主要终点：TTP 分层因素：MET状态， HBV对比HCV，曾经治疗的时间 PD后交叉用药,Rimassa L, et al. ASCO 2012. Abstract 4006.,不可切除的HCC 一个方案系统治疗后失败 ECOG PS 2 (N = 107),Placebo PO BID (n = 36),Tivantinib 360 mg PO BID (n = 38),Tivantinib 240 mg PO BID (n = 33),Tivantinib对比安慰剂治疗复治不可切除HCC: TTP,MET水平预测tivantinib的获益:在MET低表达的患者中两组的TTP和OS相似,ITT,Rimassa L, et al. ASCO 2012. Abstract 4006.,MET高表达患者,Proport