替格瑞洛中国临床证据课件

1、,替格瑞洛中国临床证据,讲者：霍勇,1,学习交流PPT,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛中国上市能否带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新,2,学习交流PPT,我国心血管疾病负担严重,2014年中国心血管病（CVD）死亡率仍居疾病死亡构成的首位,中国农村居民主要疾病死因构成,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,中国心血管病报告 2015国家心

2、血管病中心官网（）,中国城市居民主要疾病死因构成,3,学习交流PPT,心血管疾病的经济负担重,自1980年以来，我国心血管病患者出院人次不断增加，且心脑血管住院总费用也迅速走高，2004年至2014年，年均增长速度远高于国内生产总值（GDP）增速。,2014年心血管疾病住院总费用,133.75亿元 年均增长32.02%,急性心肌梗塞,207.07亿元 年均增长18.90%,颅内出血,470.35亿元 年均增长24.96%,脑梗死,2020/7/7,2020/7/7,2020/7/7,4,学习交流PPT,China-PEACE研究：STEMI患者急性期氯吡格雷双联治疗率大幅增加,急性期接受抗血小

3、板治疗的患者比例（%）,Ptrend0.0001,Ptrend0.0001,China-PEACE研究：大型回顾性分析，共纳入2001、2006、2011年我国162家医院13,815例STEMI入院患者资料，以评估2001-2011年我国STEMI患者特征、治疗和预后趋势。,Jing Li,et al. Lancet. 2015;385(9966):441-51,5,学习交流PPT,China PEACE：我国STEMI患者院内治疗结局无明显改善,Jing Li, et al. Lancet 2015; 385: 44151,院内死亡,院内死亡或放弃治疗,院内并发症,6,学习交流PPT,EP

4、ICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷双抗使用率较高，死亡和心血管事件发生率高,患者比例（%）,EPICOR Asia研究为前瞻性、多中心真实世界研究，入选来自亚洲8个国家及地区、219个中心12,922例年龄18岁；症状出现的48小时内因ACS住院；出院时存活且最终诊断STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分为中国患者（63.6%），评估亚洲不同国家和地区短期和长期ACS管理。,Jie Jiang,Huo Y,et al. presented at American College of Cardiolody Congress.2016 poster,ACS：急性冠脉综合征

5、；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心绞痛,接受氯吡格雷双抗使用率高,中国亚组： 出院后2年死亡和心血管事件发生率高,发生率（%）,死亡,冠状动脉事件,死亡/心梗/缺血性卒中,7,学习交流PPT,思考：如何进一步降低死亡率，改善预后？,在加强急性期和二级预防管理的同时， 要使用更优化的抗血小板治疗方案,8,学习交流PPT,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛能否给中国患者带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新,9,学习交流PPT,替格瑞洛中国上市，专家对其应用的疑惑,PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者1年心血

6、管事件和死亡风险，同时不增加出血1,替格瑞洛中国上市，专家对其有哪些疑惑？ 抗血小板效果如何？ 安全性如何？ 疗效如何？,1. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057,10,学习交流PPT,后羿研究（HOUYI study）：比较替格瑞洛 vs 氯吡格雷在中国ACS患者中的抗血小板作用,陈韵岱等2015年发表在International Journal of Cardiology杂志,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,IPA：

7、血小板聚集抑制率,陈韵岱, 主任医师,博士生导师,现任301心内科主任,ACS入院患者 n=60,替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg bid 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）,氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）,随机,随机、开放标签、多中心研究,主要终点：首剂量后2h 血小板抑制率 IPA； 次要终点：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA,11,学习交流PPT,后羿研究：替格瑞洛快速、强效抑制血小板聚集,Chen YD, et al. Internation

8、al Journal of Cardiology. 2015;201:545546,6周,0.5h,ACS急性期血小板处于高反应性状态，即使给予高剂量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分钟即可抑制血小板聚集,2h,替格瑞洛血小板抑制率约为氯吡格雷5倍,6周,替格瑞洛抑制率为79.4%，而氯吡格雷仅为26%,12,学习交流PPT,后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集,24h 替格瑞洛 vs 氯吡格雷P2Y12反应单位（PRU）240患者比例,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;20

9、1:545546,P2Y12反应单位（PRU）：较低的 PRU 值说明P2Y12 受体抑制程度较强，血小板聚集的概率较低；而较高的 PRU 说明P2Y12 受体抑制水平较低，血小板激活和聚集的机会更高,13,学习交流PPT,长海医院研究：替格瑞洛较高剂量氯吡格雷显著抑制血小板聚集,前瞻性、随机、单中心单盲研究 入选我国102例AMI或冠脉支架内再梗患者，接受标准氯吡格雷75mg/d治疗，且经VerifyNow法测定为治疗中血小板高反应性（HTPR）的患者（P2Y12反应单位208为血小板高反应性） 随机分为替格瑞洛（180/90mg bid，n=24）组或高剂量氯吡格雷（150 mg/d，n=

10、24）组，观察治疗24h 患者血小板反应情况,Pan Li,et al. Scientific Reports,2015 Sep 9;5:13789. doi: 10.1038/srep13789,治疗24h后患者血小板反应情况,高剂量氯吡格雷,替格瑞洛,治疗24h后血小板高反应性患者比例,高剂量氯吡格雷,替格瑞洛,0,14,学习交流PPT,为了获取更多中国ACS患者替格瑞洛应用证据大禹研究开展,应CFDA要求，替格瑞洛在中国开展IV期临床研究大禹研究，于2013年6月启动，由高润霖院士牵头，评估替格瑞洛在中国ACS患者中安全性和有效性 研究为前瞻性、多中心、单臂研究 共入选2013年7月 2

11、014年9月我国21个省或自治区的104个研究中心2004例ACS患者，给予替格瑞洛治疗1年 研究结果在2016年中国介入心脏病学大会发布,CIT 2016,15,学习交流PPT,研究设计,前瞻性、多中心、单臂、IV期研究,18岁的中国男性/女性 有/无ST段抬高的ACS住院患者,入选,替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mg bid维持剂量+低维持剂量阿司匹林 (75-100mg/d),时间 (月),随访 计划,V1 入选时,V2 6周,V3 3月,V4 6月,V5 9月,V6 12月,CIT 2016,16,学习交流PPT,研究终点,安全性终点： PLATO-定义的致死/威胁生命的出血 P

12、LATO-定义的主要出血 PLATO-定义的主要出血+小出血 PLATO-定义的主要出血 + 小出血 + 轻微出血 除出血外的其他严重不良事件 疗效终点： 主要心血管事件 (包括心血管死亡、心肌梗死、卒中),CIT 2016,主要/威胁生命的出血：致死性出血、颅内出血、心包内大出血并心包填塞、由出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低超过50 g/L、因出血输血4个单位 全血或单纯红细胞(PRBCs) 其他主要出血事件：显著的功能丧失（如，眼内出血导致永久性失明）、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低30-50 g/L、因出血输血2-3个单位

13、全血或单纯红细胞(PRBCs) 小出血：需要药物干预以停止或治疗出血的事件 (如，需要去医疗机构填塞的鼻出血) 轻微出血：无需干预或治疗的出血事件 (如，瘀斑、牙龈出血、注射部位渗血等).,17,学习交流PPT,研究结果：PLATO-定义的出血事件发生率,CIT 2016,18,学习交流PPT,特殊不良事件,CIT 2016,19,学习交流PPT,主要心血管事件,CIT 2016,20,学习交流PPT,大禹研究的意义：证实中国人群替格瑞洛治疗的主要出血发生率低,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57. CIT 2016,PLATO研

14、究人群1,大禹研究人群2,21,学习交流PPT,大禹研究中，替格瑞洛治疗的严重呼吸困难发生率低,Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 CIT 2016,22,学习交流PPT,大禹研究提供了临床终点证据：中国ACS患者替格瑞洛治疗心血管事件发生率低,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,主要心血管事件,4.3%,发生率（%）,发生率（%）,心血管死亡,2.5%,发生率（%）,发生率（%）,心梗,0.9%,发生率（%）,发生率（%）,卒中,1.1%,发生率

15、（%）,发生率（%）,23,学习交流PPT,大禹研究结论,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57,大禹研究专门针对中国ACS患者，证实了替格瑞洛在中国ACS人群的安全性： 致死性/危及生命和主要出血事件发生率低 呼吸困难发生率低 大禹研究丰富了替格瑞洛在中国ACS人群的有效性证据： 主要心血管事件发生率低,24,学习交流PPT,安贞医院单中心研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低我国ACS患者心血管事件和死亡风险,研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞

16、洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。,刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脉综合征；HR：风险比,氯吡格雷,替格瑞洛,聂绍平，首都医科大学附属北京安贞医院急危重症科,25,学习交流PPT,与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性大出血事件,研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=21

17、67）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。,刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脉综合征,大出血事件发生率（%）,HR=0.97(0.50-1.87) P0.05,26,学习交流PPT,我国最新真实世界研究：探讨替格瑞洛治疗依从情况及对临床转归的影响,缺血终点事件：主要缺血事件：心源性死亡、非致死性心梗、缺血性脑卒中、明确或可能的支架内血栓、冠状动脉血管重建；次要缺血事

18、件：因不稳定型心绞痛再入院 出血终点事件：TIMI主要和次要出血,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,替格瑞洛治疗的冠心病PCI患者 n=624,3个月内停用替格瑞洛组,持续应用替格瑞洛组,2014年1月-2015年7月解放军总医院心内科,随访6个月,27,学习交流PPT,结果显示：患者3个月内替格瑞洛停换药比例高，大部分患者换用氯吡格雷,3个月内停换药率 25.55%,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,ACS：急性冠脉综合征；PCI：

19、经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,28,学习交流PPT,结果显示：持续使用替格瑞洛的患者6个月缺血事件风险更低,累积事件发生率（%）,P=0.032 HR=6.62（1.17-37.36）,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,主要缺血事件,累积事件发生率（%）,P=0.043 HR=2.46（1.03-5.89）,主要+次要缺血事件,HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,29,学习交流PPT,结果显示：与停换药相比，持续应用替格瑞洛未增加6个月出血风险,累积事件发生率（%）,P=0.

20、541 HR=2.10（0.09-49.95）,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,P=0.889 HR=0.96（0.51-1.80）,P=0.795 HR=0.92（0.49-1.73）,30,学习交流PPT,停换药原因分析：主要原因为无法获取药物和经济因素,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,PCI：经皮冠脉介入治疗；CABG：冠脉搭桥术,3个月内停换药率 25.55%,31,学习交流PPT,中国专家的研究带来的启示,

21、替格瑞洛抗血小板效果更快速、强效、一致； 2. 在中国ACS患者中，出血发生率低； 3. 与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险； 4. 停换药的患者6个月缺血事件风险增加； 5. 无法获得药物和经济原因是最主要的停换药原因；,32,学习交流PPT,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛中国上市能否带来改变？质疑和探索 中国临床指南更新,33,学习交流PPT,最新发布/更新的与ACS抗血小板治疗相关指南/共识,替格瑞洛临床应用中国专家共识2016年2月,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400

22、中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016;25(4):397-404 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016;44(2):112-120,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016年5月,急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南2016年4月,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会急诊医师分会,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,34,学习交流PPT,STEMI患者抗血小板治疗：优先推荐替格瑞洛,2016 中国PCI指南2,在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括（

23、I，A）： 替格瑞洛：无禁忌证患者给予负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/d（I，B） 氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者（I，B）,2012中国PCI指南1,氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷： 未服用过氯吡格雷者可给予600 mg 负荷剂量，其后75 mg / d 继续维持； 或替格瑞洛口服负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2 次/ d； 或普拉格雷口服负荷剂量60 mg，维持剂量10 mg / d,1.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；40（4）：271-277. 2.中华医学会心血

24、管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；44（5）：382-400.,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016年5月,35,学习交流PPT,2016 中国PCI指南2,在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括（I，A）： 替格瑞洛：负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2次/d。所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的患者，均建议首选替格瑞洛（I，B） 氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无禁忌证或需要长期口服抗凝药治疗的患者（I，B） 需要早期行PCI治疗时，首选替格瑞洛，次选氯吡格雷（IIa，B）,2012中国PCI指南1,氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷： 未服用过氯吡格雷者可给予600 mg 负荷剂量，其后75 mg / d 继续维持。 已服用过氯吡格雷的NSTE-ACS患者，可考虑术前再给予氯吡格雷300-600mg负荷剂量。或替格瑞洛口服负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2 次/ d；或普拉格雷口服负荷剂量60 mg，维持剂量10 mg / d,1.中华医学会心血管病学分会