糖皮质激素的规范使用课件

1、糖皮质激素的规范使用,1,学习交流PPT,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质分泌的所有激素总称 按其生理活性分为： 盐皮质激素 潴钠排钾 醋酸去氧皮质酮 糖皮质激素 糖代谢 皮质醇 氮皮质激素 雄激素,2,学习交流PPT,糖皮质激素的定义,49年发现，50年应用于临床；最早用于治疗类风湿关节炎（里程碑） 糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。 正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有生物24小时节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右达高峰,3,

2、学习交流PPT,糖皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的种类及临床选择 糖皮质激素的应用注意事项 小结,4,学习交流PPT,糖皮质激素的作用机制,四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。 小剂量时，通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效慢； 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。,5,学习交流PPT,糖皮质激素的作用机制,1、经典途径（基因调控途径） 直接途径：GC-cGR复合物可直接调节基因转录。该过程是高动力的，起效慢，需6

3、-12小时 间接途径：通过其他核转录因子等相互作用而发挥抗炎和免疫抑制作用。低剂量不能激活此途径,6,学习交流PPT,糖皮质激素的作用机制,2、GC-GR复合物介导的非基因作用，大剂量时发挥作用，起效快，数秒致数分，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制 3、细胞膜受体介导的生化效应，大剂量激素冲击的部分机制 4、大剂量与低亲和力受体结合，病理情况下发挥作用,7,学习交流PPT,糖皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的种类及临床选择 糖皮质激素的应用注意事项 小结,8,学习交流PPT,糖皮质激素的作用,广泛、复杂，随剂量不同而异 生理情

4、况下，主要影响物质代谢过程 超生理剂量，尚有抗炎、免疫抑制等药理机制 糖皮质激素的功能是利用合成和分解代谢的作用始终保持有足够的葡萄糖维持脑的生理活动,9,学习交流PPT,糖皮质激素的作用,对糖代谢的影响：抑制组织对葡萄糖的摄取和利用、促进糖原异生。使血糖升高、糖耐量下降。 蛋白质代谢：使组织蛋白分解增加，抑制蛋白合成，导致负氮平衡。皮肤变薄、伤口不易愈合、肌萎缩、骨质疏松骨骼发育停滞。 脂肪代谢：促分解，使游离脂肪酸升高，有直接作用和“允许作用”，大剂量抑制合成。脂肪再分布而导致“满月脸、向心性肥胖” 水和电解质代谢：生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作

5、用,10,学习交流PPT,糖皮质激素的作用,糖皮质激素分解代谢的一系列典型效应 钙和氮负平衡以及肠中钙吸收减少； 尿钙丢失增加； 继发性甲状旁腺机能亢进； 各种基质破坏； 抑制成骨细胞活性致骨生成减少； 生长激素产生减少。,11,学习交流PPT,糖皮质激素的作用,抗炎和免疫机制作用：对炎症各阶段几乎均有作用包括： 抑制IL-2合成，阻断T细胞活化； 阻止毛细血管通透性而阻断炎症反应、促进水肿消退及减轻活性物质释放； 减少巨噬细胞和粒细胞与受损毛细血管内皮的粘附 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化,12,学习交流PPT,对一些器官组织的作用 淋巴组织及

6、血细胞：使血细胞、血红蛋白及血小板上升，提高纤维蛋白原，降低嗜酸细胞、淋巴细胞、减轻病理性纤维组织增生 中枢：减少脑中r-氨基丁酸，提高中枢兴奋性 迅速退热作用，增强应急功能作用，增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,13,学习交流PPT,糖皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的种类及临床选择 糖皮质激素的应用注意事项 小结,14,学习交流PPT,激素的药理作用,抗炎 免疫抑制 影响代谢 抗休克 其它：促进胃酸及蛋白酶分泌 提高中枢兴奋性 增加血细胞浓度，缩短凝血时间,广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,15,学习交流PPT,糖

7、皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的种类及临床选择 糖皮质激素的应用注意事项 小结,16,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,根据半衰期分成短效、中效和长效三种 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、甲泼尼松 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松,17,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,分子结构微小改变会对其产生很大 C1=C2双键结构，糖皮质激素作用强，盐皮质作用下降，氢化可的松无此作用 C6甲基化（如甲泼尼龙），使亲脂性增加，组织渗透性提高，起

8、效迅速，抗炎活性增加 C9位氟化（地塞米松），抗炎活性强，但对HPA抑制增加 C11位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼松龙、氢化可的松）则为活性形式，无需肝脏转化；泼尼松C11位尚未羟基化,18,学习交流PPT,甲强龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏 转化，减轻肝脏负担,19,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,甲泼尼松药理学特点 C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位 为一种活性药物，不需经肝脏转化 与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，后

9、者才有药理活性 与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要通过受体介导的,20,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,甲泼尼松药理学特点 血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随药物剂量降低与蛋白结合逐渐增多，游离活性药物将少 甲泼尼松的血浆清除率稳定，不会随时间延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随用药的时间延长而明显增加，因此，长用泼尼松有效血浓度下降 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用小,21,学习交流PPT,糖皮质激素都一样吗？,22,学习交流PPT,甲基强的松龙,甲强龙与氢化可的松,提高抗炎活性

10、 减弱水钠潴留,23,学习交流PPT,甲强龙与氢化可的松,甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍 甲强龙无需肝脏转化直接起效 甲强龙盐皮质激素样作用弱(较少引起钠及水潴留及钾的丢失等）,24,学习交流PPT,甲强龙与强的松,无需肝脏转化 直接发挥抗炎作用,强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用,甲基强的松龙,25,学习交流PPT,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,甲强龙为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。 强的松为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响， 尤其在剂量低于10mg. 甲强龙药代动力学更能被预测，

11、与血浆蛋白浓度不同带来的个体差异无关,甲强龙与强的松,26,学习交流PPT,Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,甲强龙与强的松,甲强龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加 对强的松而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加 甲强龙长期疗效始终保持稳定,27,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,不同种类激素作用特点比较 抗炎 等效 GS NS 半衰期 对HPA 强度 剂量 作用 作用 min 轴抑制 氢化可的松 1 20 1 1 90 1 泼尼松 4 5 4 0.8 60 4 泼尼松龙 4 5 4 0.8 200 4 甲泼尼龙

12、5 4 5 0.5 180 5 氟羟泼尼松龙 5 4 5 倍他米松 25 0.75 20-30 0 100-300 50 地塞米松 25 0.75 20-30 0 100-300 50,28,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,临床适用症 内分泌性疾病：急慢性肾上腺皮质功能减退等 严重感染性疾病并发的毒血症、中枢炎症 免疫性疾病包括自身免疫性和免疫相关性疾病，涉及到肾脏、呼吸、血液系等，如JRA、肾病、SLE、ITP、溶血、哮喘、COPD肺部疾患及中枢脱髓鞘病变等等 器官移植,29,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,临床适用症 过敏性疾病 血液性疾病：白血病及其他肿瘤 各种原因引

13、起的休克：感染、中毒、过敏等 其它：眼病、皮肤疾病、婴肝利胆、促早产儿肺发育、哮喘气道高反应等,30,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,使用方法 口服：脂溶性高、首过效应低、生物利用好 肌注 静脉注射或点滴：悬浮液禁用 局部用药：雾化吸入、外用、滴眼、关节腔及鞘内注射等,31,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,大剂量冲击、一般剂量长期疗法、小剂量替代 大剂量冲击：15-30mg/kg.d(甲强龙) 一般剂量：1-2mg/kg.d 小剂量：1mg/kg.d 疗程：短疗程、中疗程、长疗程,32,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,副作用：取决于用药剂量和用药时间 肾上腺：萎缩

14、，库欣综合征 心血管：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成 中枢神经：行为、认知、记忆和精神改变 胃肠道：出血、胰腺炎、消化性溃疡 免疫：低下、易患感染尤其重症感染 皮肤：萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎、皮质激素诱发的座疮、紫纹和毛细血管扩张,33,学习交流PPT,糖皮质激素种类及临床选择,副作用： 骨骼肌肉：骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓 眼：白内障、青光眼 肾：水钠储留、低钾血症 内分泌：轴的抑制导致肾上腺萎缩、肾上腺皮质功能低下、类固醇糖尿病 生殖：青春期延迟、胎儿发育迟缓，性腺机能减退改变 停药反应,34,学习交流PPT,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢

15、糖尿病， Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩， 生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口 愈合延迟 眼青光眼，白内障,35,学习交流PPT,GCs副作用严重程度的分类,36,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,37,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,38,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(3) 糖尿病,39,学习交流PPT,GCs

16、主要副作用的发生机理(4) 免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解 广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡,40,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重; GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,41,学习交流PPT,糖皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的种类及临床选择 糖皮质激素的应用注意事项 小结,42,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,有以下情况一般不使用激

17、素： 活动性消化性溃疡、肝硬化、门脉高压引起的消化道大出血，过敏性疾病除外（紫癜、食物过敏） 新近接受胃肠吻合术,43,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,有以下情况应严格用药指征： 严重感染（包括细菌、病毒、真菌及活动性结核） 严重骨质疏松 严重糖尿病 严重高血压 精神病、青光眼、病毒性肝炎等,44,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,长期使用前： 清除活动性感染 排除结核、乙肝及HP感染（胸片、乙肝二对半及HP检测） 测骨密度、血压、血糖及电解质 骨髓细胞学检查 签署知情同意书,45,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,使用时： 服药方法：长期者建议清晨一次顿服，逐步减量

18、时改隔日清晨顿服。减少对HPA轴影响 冲击注意事项：以5%GS、NS等稀释；静脉60分钟以上；监测血压、心率，使用胃粘膜保护剂 停药与减量： 短程治疗：最长10天以内的治疗，可以突然停药 两周以上：逐渐减量,46,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,使用后： 三个粘膜保护：胃、口腔及泌尿外生殖道 补钙或维生素AD 使用免疫调节剂？ 监测血压、电解质、骨密度、血糖、眼压 苯妥英钠使其作用减低，与利尿药合用注意致低钾，可减低降糖药作用，与水杨酸衍生物并用使消化道溃疡发生率增加 大剂量使用时避免预防接种,47,学习交流PPT,糖皮质激素的应用注意事项,社区普通感染经常使用激素的弊端： 掩盖症状、增加误诊 感染扩散、病情加重（真菌结核诱发） 影响生长发育 老年骨质疏松、坏死、高血压等,48,学习交流PPT,糖皮质激素的规范使用 总论,糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素的生理作