肿瘤免疫治疗肿瘤生物治疗学基础知识ppt课件

1、.1，肿瘤免疫治疗-癌症生物化学基础，福建医科大学教学医院，福建肿瘤医院叶云彬。2，目的和要求：肿瘤免疫学是一门应用肿瘤发生、发展和身体免疫系统之间的关系以及免疫学原理和方法来预防、诊断和治疗肿瘤的学科。通过本课程的学习，全面了解身体的抗肿瘤免疫监测机制，包括特异性和非特异性免疫系统；肿瘤的免疫逃逸机制；免疫编辑假说。深入了解肿瘤与免疫系统的相互作用机制，了解肿瘤的生物学特性和肿瘤免疫治疗在肿瘤综合治疗中的地位和作用。第3，1章，肿瘤免疫学概述，肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原、身体的免疫功能和肿瘤发生、发展和结果的相互关系；身体对肿瘤的免疫反应和肿瘤细胞逃逸免疫效果的机制；肿瘤免疫学诊断；还有免疫学

2、预防和治疗的学科。第4，2章，免疫系统的基本组成和功能，免疫细胞因子主要组织相容性复合体，粘附分子免疫耐受抗肿瘤免疫反应过程中机体对肿瘤抗原的免疫反应。5，免疫系统是指引起免疫反应、运行免疫效果、最终保持自身免疫稳态的组织免疫器官：中枢免疫器官胸腺、骨髓外免疫器官淋巴结、脾脏免疫细胞：主要是识别抗原并引起特定免疫反应的淋巴细胞等多种细胞。细胞因子：身体的免疫细胞和未免疫的细胞合成并分泌小分科的多肽因子，这些因子统称为细胞因子，调节各种细胞生理功能。主要组织相容性复合体：肿瘤抗原呈递抗肿瘤免疫反应：细胞免疫，体液免疫免疫免疫免疫耐受：免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的无反应状态(a state

3、 of specific unresponsitiveness)，6，1，免疫细胞，(a) t淋巴细胞-主要抗肿瘤作用细胞表面标记：CD3 CD8抗肿瘤作用：a .结合肿瘤抗原，杀伤B .细胞因子分泌CD4抗肿瘤作用：a. CTL，B细胞，NK，b .细胞因子分泌：IL-2，IFN-，tfn-C .少数具有属于细胞毒性t细胞的多种效应。7，(b) b淋巴细胞-表面标记：CD19介导的体液免疫反应(c) NK细胞-表面标记：CD16CD56 1)非特异性杀伤2) MHC没有限制，无需减影3)抗体和补体4)，8，(4)树突细胞释放-表面标记：CD1a，CD80，CD40，CD86。目前最强的功能是

4、被认可的抗原呈现细胞，mhsi和MHCII分子功能的高表达：DC携带抗原通过MHC限制途径传递给T细胞，通过T细胞激活刺激免疫反应。9，(5)巨噬细胞-表面标记：CD68 1)处理及提示抗原2)激活巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤细胞3)分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞4) adcc，10，2，细胞因子，(a)细胞因子的定义细胞因子(cytokines，CKs)是激活免疫细胞和非免疫细胞(例如成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞和某些肿瘤细胞)分泌的小分子蛋白的总称，作用于分泌细胞本身或其他相邻的细胞，产生免疫效果，11，(b)研究的历史细胞因子研究始于50年代的干扰素研究和60年代的菌落刺激因子研究。

5、基因工程技术的快速发展带来了细胞因子研究的突破性进展。80-90年代，很多细胞因子相继克隆，细胞因子的化学性质是多肽，从信息传递的角度来看，细胞因子是体内一种重要的第一信使分子，是细胞内基因表达的产物。，12，(3)细胞因子的种类按作用分类：调节自然免疫的细胞因子：TNF-a，IL-1，IL-6等调节后天性免疫的细胞因子：IL-2，IL-4，IFN，13，细胞因子的作用方式：自我分泌作用内分泌作用。细胞因子的作用：多效性通感二重性。14，研究意义，细胞因子研究具有十分重要的理论和现实意义，有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断和治疗，特别是利用基因工程技术生产的重组细胞因子，

6、用于治疗肿瘤、感染、炎症、造血功能障碍等，具有很好的疗效，具有很广的应用前景，15，3，主要组织相容性复合物，粘附分子，(a)主要组织相容性复合物同种异体移植物移植后引起免疫排斥反应，由称为组织相容性抗原的细胞表面同种抗原诱导。身体有多种组织相容性抗原，称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一种紧密相关的基因群，称为主要组织相容性复合体。16，人类MHCHLA复合体(6#染色体)，1。经典的HLA I、HLA II、HLA I基因(HLA ia):HLA-a(locs)HLA-b HLA-c HLA II基因：HLA-DP (subrigon) HLA、17、2。免疫功能相关基因，(1)补体ge

7、ne(类别iii基因)，(2)抗原加工，渐进式相关gene(类别ii基因)LMP，TAP，HLA-DM HLA-DO，TAP相关蛋白质gene，18，(3)非经典HLA I类gene(HLA Ib) HLA-E，HLA-G，HLA-F (4)炎症相关gene TNF gene转录调节因子MIC(MHC I相关gene，19，(b)粘附分子定义：介导细胞和细胞、细胞和细胞外基质之间粘附的膜蛋白作用：参与调节免疫细胞凋亡的免疫反应和免疫调节参与免疫细胞的发育和分化。20，B7分子：主要是b细胞，DC细胞，激活的单核细胞和t细胞CD28 - t细胞配体激活CTLA-4 - t细胞激活抑制，21，细胞

8、粘附因子-intrellular adhesion molecam-1(cd54)ICAM-2(CD 102)ICAM-3(cd50)作用：激活免疫细胞，cd50，22，(c)抗原呈现MHC-I分子呈现途径：参与内源性抗原呈现的MHC-II分子呈现途径：参与外源抗原呈现过程抗原交叉呈现：MHCI分子也可以传递外源抗原，MHCII分子也可以传递内源性抗原。HLA、23，基本概念，抗原处理：蛋白质抗原在细胞内分解为可与MHC分子结合的肽的过程。抗原提呈：MHC分子与抗原肽结合，在t细胞识别过程中显示在细胞表面。内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原- MHC分子转移，如自身抗原和非磁性抗原。外源抗原：

9、细胞内蛋白质抗原(包括非磁性抗原和磁性抗原)的细胞外摄取- MHC分子转移。24，antisens must be processed in order to be recognised by t cells，t cell response，无响应，无响应，无响应，抗原处理，提交，25，26，抗原呈递细胞是用于摄取、处理、处理抗原、将抗原信息传递到淋巴细胞的细胞，也称为辅助细胞。专职专业APC(professional APC)可以对MHC-II分子进行构成表达，巨噬细胞、树突细胞、b细胞等强抗原呈递作用。，兼职APC不自私地表现MHC-II分子，抗原呈递能力弱，如内皮细胞、成纤维细胞、上皮和

10、间质细胞。肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可以通过MHC-I分子途径提取抗原。这种CTL的目标细胞是广义APC。27，抗原加工实现免疫系统的免疫监视作用，即免疫调节作用。28，4，免疫耐受，(a)定义：免疫耐受是指抗原诱导特定淋巴细胞的失活或死亡，使身体无法对该抗原做出反应的现象。29，(ii) t细胞免疫耐受中枢性免疫耐受：t细胞阴性选择t细胞阴性现象外周免疫耐受：生理障碍自身稳态外周血自身反应性t细胞克隆的消除激活信号不足潜在自我反应性t细胞抑制，30，(b) b细胞免疫耐受中枢性免疫耐受：克隆排斥无能(clonal anergy)外周免疫耐受：激活细胞继续被很多抗原刺激时，可以诱导细胞凋亡。3

11、1，研究免疫耐受的重要性和应用，1。理论重要性2。为了防止器官移植后的排斥反应肿瘤治疗，自身免疫疾病临床治疗的重要性和应用。32，5，抗肿瘤免疫反应机体抗癌的免疫学作用机制，(a)细胞免疫机制细胞免疫在机体抗肿瘤作用中起着重要作用。1、CD4 T细胞：参与b细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞的激活和抗肿瘤作用。A. CTL、B细胞、NK、巨噬细胞的辅助激活；b .细胞因子分泌：IL-2，IFN-，TNF-C .少数属于细胞毒性t细胞，具有杀死肿瘤的效果。33，2，CD8 T细胞：身体在抵抗肿瘤效应方面起着重要作用。细胞毒性t淋巴细胞(CTL)a .通过细胞膜的t细胞抗原识别受体(TCR)对M

12、HC分子肿瘤抗原肽复合物进行特异性识别，引起t细胞激活、增殖、肿瘤细胞杀伤。b .细胞因子分泌，34，35，3，抗原呈递细胞：m，DC a .通过肿瘤抗原的摄取、处理和重复刺激特定t细胞免疫，发挥抗肿瘤作用。b .激活的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀死，肿瘤微细胞分泌细胞因子，可以间接杀死。C. NO D. ADCC，36，37，4。NK细胞非特异性免疫反应a .非特异性杀伤B. MHC无限制，预先致敏c .抗体和补体D.ADCCE. IFN-，38，(b)体液免疫机制1，为肿瘤细胞溶解激活补体系统2，抗体依赖的细胞介导细胞毒性效应(ADCC) 3，抗体的免疫调节效果4，抗体在肿瘤细胞中有特定的受

13、体作用5，抗体改变或禁用肿瘤细胞的粘附特性。39，Ag，IL-12，激活DC，TH1，DC，CTL，40，6，了解身体对肿瘤抗原的免疫反应，了解肿瘤抗原和肿瘤抗原在免疫反应中的作用。41，肿瘤抗原，细胞恶性变化过程中出现的新抗原(neoantigen)和过度表达的抗原物质的总称。突变的肿瘤基因和抗癌基因编码的蛋白质，由病毒诱导的肿瘤细胞表面经常表达病毒基因编码的蛋白质、联合肿瘤抗原和胚胎抗原。42，肿瘤抗原的分类，特定分类1)肿瘤特异性抗原(TSA)只存在于肿瘤细胞特有或特定肿瘤细胞中，不存在于正常细胞中的新抗原。(2)与肿瘤相关的抗原(TAA)不是肿瘤，而是细胞特有的、正常细胞及其他组织中也

14、存在的抗原，细胞致癌含量增加。43，身体对肿瘤抗原的免疫反应，身体的抗肿瘤免疫效果机制非常复杂，包含先天性免疫(非肿瘤特异性免疫)和后天免疫(肿瘤特异性免疫)及后天免疫(肿瘤特异性免疫)等多种免疫成分。在免疫原性强的肿瘤中，特定的免疫反应起着最重要的作用。对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫反应更为重要。第44，3章，免疫调节机制，免疫调节-抗原引起的免疫反应过程中，免疫细胞间、免疫细胞间、免疫分子间、免疫系统和其他系统之间的相互作用，使免疫反应保持在适当的强度和时间内，从而保证身体免疫功能的稳定性的生物学过程。免疫细胞调节：调节T细胞NK T细胞对吞噬细胞。45、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)，促进部分抑制细胞因子的分泌，抑制免疫同步刺激分子和粘附分子表达，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制自身反应性T细胞的免疫反应，抑制传统T细胞激活等。免疫抑制机制尚不明确。46，NK T细胞是同时表达T细胞受体和NK的特殊T细胞子集CD161。47、T细胞，在抗微生物感染免疫和抗肿瘤免疫中发挥重要作用，48、巨噬细胞，抑制抗肿瘤功能，促进肿瘤生长的机制。49、肿瘤对身体免疫功能的影响，肿瘤诱导抑制细胞Ts抑制巨噬细胞肿瘤引起的体液抑制因子封闭抗体肿瘤细胞产物的免疫抑制效果TGF-，IL