骨髓瘤残留病监测

1、多发性骨髓瘤微小残留病灶,1,.,内容,多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？ 评估和监测MRD 使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局,2,.,骨髓瘤患者的生存期持续改善,Kristinsson SY, et al. Leukemia. 2014;28:1346-1348.,Yrs After Diagnosis,Ages 0-50 Yrs,1973-19791980-19891990-19992000-2009,Cumulative Percent Survival,美国SEER NCI,3,.,新药的使用，很多MM患者都能获得很好的缓解,Mailankody S, et al. Nat R

2、ev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,4,.,2011 IMWG 治疗缓解评价标准,Raikumar SV,et al. Blood,2011(117), 4691-4695,5,.,2015年NCCN疗效评估更新,NCCN Guidelines version 2.2015. Multiple Myeloma,6,.,持续获得CR的患者，生存更优,基线FISH高危和流式细胞MRD阳性，是预测CR不能持续的2个独立因素。,Cancer 2008;113:3559. Blood. 2012;119(3):687-691,7,.,达到sCR的患者，OS更优,I

3、mmunohistochemistry (sCR),Kapoor P, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4529-4535.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Yrs Since Transplantation,Probability of OS,sCR n=109 median OS: NR CR n=37 median OS: 81 months nCR n=91 median OS: 60months,The 5-year OS is 80%, 53%, and 47%, for patients achieving sCR, CR, and nCR,

4、 respectively (P0 .001).,8,.,诊断时,PR (50% M蛋白降低),nCR (仅免疫固定电泳阳性),CR (免疫固定电泳阴性),1 x 1012,骨髓瘤细胞数目,1 x 108,MRD状态是一个相对的评估,Cure,MRD-,非定量 ASO-PCR（骨髓）,定量ASO-PCR（骨髓） 高质量的流式细胞技术（骨髓）深度测序（骨髓）,1 x 104,1 x 106,MRD+,0,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,9,.,10,MRC IX: HDT/ASCT后100天MRD状态

5、联合细胞遗传学因素对患者预后的影响,Rawstron A, et al.J Clin Oncol.2013;31:2540-2547,无不良细胞遗传学因素且MRD-的患者预后最好； 有不良细胞遗传学因素且MRD持续阳性的患者预后最差。,Adverse: gain(1q), del(1p32),t(4;14), t(14;20), t(14;16), del(17p) Favorable profiles comprised the remainder and included hyperdiploidy, t(11;14), and t(6;14).,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻

6、印及传播,.,MRD- MRD- (n = 63),MRD+ MRD- (n = 84),MRD+ MRD+ (n = 189),Transplant-eligible pts included in the GEM2000 31:2540-2547.,P .001,Progression (%),Mos From MRD Assessment,Median: 9 yrs,Median: 5 yrs,Median: 3 yrs, 6 yrs,MRD状态可反应MM患者化疗敏感性,11,.,MRD- (n = 213),CR but MRD+ (n = 88),nCR/MRD+ (n = 54),

7、PR (n = 131),Transplant-eligible pts included in the GEM2000 31:2540-2547.,HDT/ASCT后获得CR的患者如MRD持续阳性则生存与获得 nCR/PR的患者相似,Mos From MRD Assessment,12,.,内容,多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？ 评估和监测MRD 使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局,13,.,骨髓流式细胞技术检测骨髓瘤MRD,恶性浆细胞：CD19-； a|CD38表达较弱；b|CD45-； c|CD56+; d|CD117+; e|CD27-; f|CD81-.,Mailankody

8、 S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(5):286-295,14,.,流式细胞技术检测MRD推荐的抗体,the European Myeloma Network and International Clinical Cytometry Society and European Society for Clinical Cell Analysis Myeloma MRD Consensus Committee 推荐采用这些被验证过的抗体组合之一。 Key standard markers: CD38, CD19, CD56, CD45, and CD138

9、 Additional markers to consider: CD27, CD81, CD117,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,15,.,测试样本显著影响流式细胞技术MRD判读,4个版面显示正常浆细胞（黑点）和恶性浆细胞（绿点），来自同一个患者的骨髓样本。 a|84个恶性浆细胞，分析了3,000,000个细胞。 b|30个恶性浆细胞，分析了1,000,000个细胞。 c|14个恶性浆细胞，分析了500,000个细胞。 d| 仅6个恶性浆细胞，分析了100,000个细胞,Mailankody S

10、, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,MRD of bone marrow based on blind biopsies Limitation on any test performed Potential for false negatives,16,.,骨髓流式细胞技术检测骨髓瘤MRD：美国30个主要中心的调查结果,MRD检测方案各中心存在很大差异。,大部分中心在患者获得CR的时候检测MRD。,1. Flanders A, et al. Blood. 2013;122:1088-1089. 2. Rawstron AC,

11、et al. Haematologica. 2008;93:431-438.,17,.,分子水平MRD检测,ASO-PCR 高通量VDJ 测序 高通量外显子测序,18,.,高通量测序MRD结果预测CR患者的预后,定量；扩增、测序免疫球蛋白基因片段，采用IGH-VDJH，IGH-DJH和IGK通用引物。,高通量MRD状态将CR患者群分为了2类，预后的差别非常大,Martinez-Lopez J, et al. Blood. 2014;123:3073-3079.,TTP (%),100,80,60,40,20,0,100,150,0,50,Mos,P = .0009,n = 26,n = 36,

12、TTP (CR Pts),MRD-MRD+Threshold: 10-5,19,.,评估骨髓瘤MRD的检测技术,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,20,.,内容,多发性骨髓瘤患者为什么需要检测MRD？ 评估和监测MRD 使用MRD信息来改善骨髓瘤患者的结局,21,.,免疫学缓解能转化为更优的PFS-65岁，非移植患者,患者年龄65岁； 治疗方案： VMP(6疗程)-VP VTP(6疗程)-VT 采用4色流式细胞技术检测MRD,Paiva B et al; J Clin Oncol. 2011;29(1

13、2):1627-33.,22,.,免疫学缓解能转化为更优的PFS和OS-65岁，移植患者,4色流式细胞技术，于移植后100天检测MRD。 获得CR的患者，评估MFC状态。,Paiva. Blood. 2008;112:4017-4023,23,.,免疫学缓解能转化为更优的PFS，Not OS -65岁，移植患者,214例患者在移植后达到CR （MRC Myeloma IX） MRD检测： 6色流式细胞技术； MRD-CR vs MRD+CR， PFS有显著性差异（p=0.0068）,OS 没有显著性差异（p=0.0928）,Rawstron A, et al. J Clin Oncol. 20

14、13;31(20):2540-7.,24,.,MRD每降低一个log，PFS和OS持续改善,图A和图B，所有移植后100天接受MRD评估患者； 图C和图D，所有移植后100天接受MRD评估且获得CR的患者。,流式细胞技术测定的MRD水平比0.01%的界值更有临床意义，能够独立预测OS。 MRD每降低一个log，大约增加1年的生存期。,Rawstron. Blood. 2015;125(12):1932-1935,25,.,复发患者化疗/ASCT挽救治疗后达到CR，MRD阴性，TTP显著延长,Paiva B, et al. haematol.2014.115162,4色流式细胞技术检测MRD,2

15、6,.,复发患者，异基因移植挽救治疗后达到CR，MRD状态不影响TTP,异基因移植后，再次复发可能更多表现在髓外，影响了骨髓MRD检测的价值。,4色流式细胞技术检测MRD,Paiva B, et al. haematol.2014.115162,27,.,MM维持治疗: 哪些患者需要维持治疗 12:133-134.,Induction,HDT/ASCT,Maintenance,R,Maintenance,No Maintenance,MRD+,MRD-,Consolidation,Serial MRD monitoring,GEM2012MENOS65 (NCT01916252) 31(20):2540-7.,Subset (n = 99) of trial pts randomized to thalidomide maintenance therapy or placebo after ASCT,29,.,MRD 与PFS and OS相关,Mailankody S, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015,May;12(5):286-295,30,.,MRD检测结果&治疗选择-期待！,利用MRD