酪氨酸激酶抑制剂 TKI

1、. 1、酪氨酸酶抑制剂九江市第一人民医院总院血液科，2、肿瘤药物发展、肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，近年来肿瘤发病率有上升趋势。 抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展以来有70多年的历史，目前国内外临床广泛使用的抗肿瘤药有100多种。 随着分子生物学作用机制在肿瘤发生、发展和转移过程中的研究的突破，抗肿瘤药物的发展从传统的细胞毒药物转变为以分子为目标的药物研究，对肿瘤的化疗手段也从单一药物治疗转变为多药多目标的联合治疗。3、传统化疗的缺点、杀伤非特异性肿瘤细胞对肿瘤细胞的耐药性提高不明显类型的肿瘤治疗力不明显，4、利用分子靶向治疗、肿瘤细胞和正常细胞之间的分子细胞生物学差异，封闭受体，抑制血管

2、生成， 通过切断信号转导通路等方法作用于肿瘤细胞的特定靶向，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡。 5、靶向治疗的优势、对肿瘤的选择性杀伤作用较高，对耐药性细胞的杀伤作用具有非细胞毒性和细胞稳定作用，与常规治疗(化疗、放射治疗)并用有更好的效果等，6、分子靶向治疗的靶点、细胞受体信号诱导细胞周期血管生成，7，8， 酪氨酸激酶(PTK )、PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，主要是与细胞生长增殖和分化相关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸酶，它催化自磷酸化，磷酸化其他蛋白质。 已有资料显示，50%以上的原癌基因和癌基因产物具有蛋白激酶活性。 事实证明，许多癌症的发生发展也与酪氨酸酶有密

3、切的关系。9、酪氨酸激酶(PTK )的分类，蛋白激酶根据其结构分为受体酪氨酸激酶(RPTK )和非受体酪氨酸激酶(NRPTK )。 大多数RPTK与肿瘤的形成有关，其原因是基因突变、染色体重排或简单激酶过表达。 受体酪氨酸激酶路径与肿瘤的关系越来越明确，投入临床应用的多是受体型信号转导抑制剂，因此重点理解RPTK及其抑制剂。 10、受体酪氨酸激酶(RTKs )、RTKs是最大的酶联受体，是受体，是酶，与配体结合，磷酸化目标蛋白质酪氨酸残基。 RTKs全部由含配体结合位点的细胞外结构域、单回膜贯通的疏水螺旋结构域、含酪氨酸酶(PTK )活性的细胞内结构域三部分构成。 11、RTKs的功能，RTK

4、s不与信号分子结合时以单体存在，当无活性的信号分子与受体的细胞外结构域结合时，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，激活它们的蛋白激酶功能，磷酸化尾部的酪氨酸残基。 磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合部位，有可能激活1020种不同的细胞内信号蛋白。 信号复合体通过几个不同的信号转导通路，扩大信息，引起细胞的综合响应。 12、酪氨酸酶抑制剂(TKI )是抑制酪氨酸酶活性的化合物。 酪氨酸酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP )和酪氨酸酶结合的竞争抑制剂。 酪氨酸酶抑制剂的作用机制是抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置肿瘤细胞生长、转移等，发挥抗肿瘤效果。13、阻断磷酸

5、基从ATP转移到酪氨酸残基， 14、受体酪氨酸激酶(RTKs )分类，15、表皮生长因子受体、表皮生长因子受体(EGFR )信号转导途径对肿瘤细胞的增殖、损伤修复、创伤及新生血管形成等起着重要作用近年来，靶向EGFR药物成为肿瘤治疗的新焦点。目标EGFR药物主要有两种：一种是作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸酶抑制剂(TKI )，另一种是作用于受体细胞外区的单克隆抗体，主要有吉非替尼(伊利沙)、罗替尼(特罗克)、尼罗替尼等吉非置换尼(伊利沙)、吉非置换尼是选择性表皮生长因子受体(EGFR )酪氨酸酶抑制剂。 2003年5月得到PS的认可后发售了。 适合治疗过去接受过化学治疗或不适合化疗的局部晚期

6、或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )。18、黄色尼布(特罗凯)、特罗凯由上海罗氏制药有限公司生产。 2004年11月和2005年9月通过了美国和欧盟的认证许可。 作用目标： EGFR。 医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并结合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌。19、尼罗地尼(达西纳)、开发公司： Novartis，2007年10月FDA批准发售。 作用目标： EGFR。 医疗用途：治疗对伊马替尼的耐性或无法忍受的慢性期或加速期的CML患者。 20、血小板衍生的生长因子受体，目前PDGF吸收炎症细胞，激活炎症细胞，合成血管形成因子。 此外，PDGF可能作用于特定的内皮细

7、胞遗传表型，这些内皮细胞参与构成血管形成和微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。 21、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染色体阳性的慢性白血病和急性淋巴细胞白血病患者新鲜细胞增殖，诱导凋亡。 甲磺酸伊马替尼还抑制血小板衍生生长因子(PDGF )受体、干细胞因子(SCF )的酪氨酸激酶，并抑制PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。22、血管内皮细胞生长因子受体和血管内皮细胞上的三种受体，即Flt-1、Flk-1.KDR和Flt-4，主要分布在血管内皮细胞表面，可以在体内诱导血管新生。23、帕达帕尼、帕达帕尼是GSK公司开发的阻碍顽固肿瘤生存和生长所需的

8、新血管生成的血管生成抑制剂，对血管内皮生长因子受体(VEGFR )起靶作用，通过抑制为肿瘤供血的新血管生成而发挥作用。 适用于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC )的治疗。24、其他RTKs类型胰岛素样生长因子受体(InsR ) :在胃癌发生发展过程中，寻找新的胃癌早期诊断标志，为胃癌的病因研究提供理论依据。 成纤维细胞生长因子受体(FGFRs ) :它们具有广泛的生物学功能，在临床应用中具有很大的潜力。25、多目标：索拉尼(多吉美)，开发公司： Bayer和Onyx共同开发，2005年FDA批准发售。 作用目标： VEGFR和PDGFR。 医疗用途：晚期肾细胞癌。胃肠基质肿瘤。26、多靶点：舒尼替尼(索恩)、舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的多靶点酪氨酸酶受体抑制剂，PDGFR、VEGFR、干细胞因子受体，村落刺激因子受体，临床用于治疗胃肠基质肿瘤和转移性肾细胞癌。 27、多靶点：凡德坦尼、AstraZeneca公司研制小分子多靶点TKI，临床治疗甲状腺癌。 2006年2月FDA许可发售。 通过阻断VEGFR介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，阻断EGFR的自分泌信号通路，也能抑制肿瘤细胞的生长，达到抗肿瘤目的。28、展望、如上所述，酪氨酸