吸入一氧化氮在新生儿中的应用

1、吸入一氧化氮在新生儿中的应用,孙波 复旦大学附属儿科医院 Robert Lindwall Karolinska Institute 2006-09,一氧化氮-历史回顾,1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子 1991：实验和临床研究论文发表 1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压 1992：Science: 年度分子 Molecule of the year 1997: 完成新生儿临床多中心试验 1998：诺贝尔医学生理学奖 1999：美国FDA批准上市 2001：欧盟EMEA批准上市,内源性一氧化氮的作用,调节血管张力 Constitutive eNOS原生 参与

2、炎症反应 Inducible iNOS诱生 神经递质传递 NeuronalnNOS 宿主防御功能 Macrophage 舒张支气管平滑肌 ? 抑制血栓形成 Platelet aggregation,Nitric oxide synthase (NOS) 精氨酸 NO + 胍氨酸,生理性 NO 自吸入,鼻窦、副鼻窦 (主要),气道,肺泡,一氧化氮 Nitric oxide, NO,无色，无味，高脂溶性，自由基 1 ppm=1/1,000,000体积 (10-6) 1 ppb=1/1,000 ppm (10-9) 出生后呼出气NO 4 5 ppm 成人呼出气NO 20 ppb,CO2,NO,iNO

3、的肺内作用机制,Ichinose F, et al. Circulation 2004; 109:3106-3111,动脉导管及卵圆孔水平 右向左分流,肺血管 结构异常,心功能异常,低氧血症，高碳酸血症，酸中毒,肺 脏 肺容量 肺顺应性 肺内分流,iNO气体,铝合金钢瓶 8升 高纯氮气稀释NO原料气(5%) NO = 1000 50 ppm (0.1%) NO2 10 ppm 压力 = 10 mPa (100 大气压),A. 治疗用NO接入部位；B. NO浓度检测采样部位,iNO接入简易示意图,接钢瓶端的 快速接口,NO 监 测 面 板,临床条件,呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置（Sie

4、mens 300A型呼吸机） 在供气管道适合的接口处有质量流量控制器控制NO气体流速和NO浓度检测仪检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸机配用）,NO 供 气 装 置上海诺芬生物技术有限公司,100050 ppm的NO NO接入供气通路处 质量流量控制仪 检测吸入NO浓度处 NOxBOX监测仪,新生儿iNO适应征,新生儿低氧性呼吸衰竭 FiO2 80，PaO215 新生儿持续肺动脉高压: 多普勒彩超及临床检查指标 体重小于1000g早产儿慎用 复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 急性呼吸窘迫综合征(ARDS/ALI) 通气-灌流失调,高铁血红蛋白还原酶缺乏 气胸、肺出血等导致的呼吸衰竭 肺出血 有

5、出血性疾病或出血倾向 伴有严重贫血 严重左心衰,iNO临床禁忌征,iNO技术及疗效要点,低氧血症：FiO20.6, SpO27 d 疗效：FiO2下降0.3，SpO285%， PaO2 50 mmHg，PAP/SAP0.7,iNO使用步骤,连接NO通路、监测NO浓度 调节iNO的浓度，开始为8 15 ppm，维持为3 5 ppm；应用时间不超过96 h 病情需要可上调iNO到15 20 ppm短时间应用 根据病情可重复应用iNO NO的停用，应在确认临床好转后，在3 5 ppm时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降 10，可以提高氧浓度0.1 0.2补偿,NO剂量估算,1. 浓度 钢瓶浓度:

6、1,000 ppm 治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍 呼吸机分钟通气量：1 L/min (3-4 kg) NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的 NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度呼吸机每分钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）,NO剂量估算,2. 时间 (浓度x时间h=累积暴露量) 20 ppm: 48 h 1-3 ppm: 长期维持 改变呼吸机通气量 检测、调节NO浓度,吸入NO的体内不良反应,与O2反应 - 生成NO2 NO2 O2 - 生成亚硝酸根 NO2- /NO3- 与过氧化物反应 - 生成硝基阴离子 peroxynitrate 与金属离子反应 - 生成高

7、铁血红蛋白等 Methemoglobin 与亲核基团反应 生成亚硝基硫醇、亚硝胺,正常情况下应用吸入NO可以避免多种不良反应,NO安全性监测,NO = 2 201 ppm (最高80 ppm) NO2 3 ppm MetHb 3% 血浆、尿亚硝酸根 血小板计数，血小板凝聚能力 出凝血时间,血亚硝酸根,血高铁血红蛋白,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿 -显著改善氧合，提高生存率 -不增加神经系统后遗症发生率 34周早产儿 -显著改善氧合 -病死率、CLD、IVH发生率？,PPHN对iNO的不同疗效反应,对小剂量持续治疗有效 有效，但依赖大剂量 初始有效，但改维持剂量持续36小时依然无

8、效 无效,关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NO在肺内广泛分布,治疗45例足月、早产儿，有效率80%，存活率70%,低氧性呼吸衰竭危重儿经NO治疗后迅速改善低氧血症，减少了ECMO，但对死亡率无明显影响,吸入NO在足月和近足月儿中的应用 NINOS. N Engl J Med 1997; 336: 597-604,ConNO N121114 120天病死/ECMO7752 * 病死2016 ECMO6644* PaO2变化 (mmHg)1058*,目的：评价iNO作为特殊辅助治疗新生儿PPHN的效果及安全性 设计：随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验 对象：1994.4-1996.6,25个IC

9、U的PPHN足月新生儿 干预：分别用5/20/80 ppm的NO或安慰剂10 ppm 结果：综合iNO组，PaO2在30 min 内由6439上升到 10978 mmHg，体循环无明显变化 ECMO使用率分别为22%（NO组）和34% MetHb7%；NO2 3%仅发生在80 ppm组 结论：iNO在24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用 （5/20 ppm组）； iNO可减少ECMO的使用率 Davidson D, et al. Pediatrics 1998; 101: 325-334.,iNO在足月和近足月儿中的应用,血液高铁血红蛋白随NO浓度增加,呼吸机供气回路管道内NO2随

10、NO浓度增加,低剂量NO治疗PPHN 减少了ECMO的使用 降低了低氧性呼吸衰 竭发展成CLD,iNO在足月和近足月儿中的应用,Clark RH, et al. N Engl J Med 2000; 342: 469-474.,1999-2001年美国FDA和欧洲EMEA批准NO吸入疗法作为新生儿呼吸衰竭的常规治疗方法,2500 g 持续低氧血症 + 肺动脉高压 吸入NO浓度 20 ppm, 无时间限制 监测高铁血红蛋白和出凝血时间 观察出血倾向 Committee on Fetus and Newborn of American Academy of Pediatrics. Use of i

11、nhaled nitric oxide. Pediatrics 2000; 106: 344-345.,代价低，效果好,代价高，效果好,代价高，效果差,代价低，效果差,Intensive Care = Expensive Care 中国新生儿ICU：1000-2000 元/day,美国成人：4,000 USD/day 新生儿：2,000-3,000 USD/day ECMO: 3,000-5,000 USD/day + 3 staffs NO: 10,000 USD/case (100-150 USD/h) NO: 1000-1600 元/天，减少呼吸机和ICU时间，减少并发症，提高存活率和质

12、量 上海市临床新技术准入许可 (试用，收费),国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭新生儿呼吸衰竭协作组,治疗天数 11.2+9.6天费用 12300+11800元 （中位数8天） （中位数8400元）,国内23家NICU调查新生儿呼吸衰竭呼吸机治疗模式,平均通气时间: 9194 h，中位数: 70 h,平均年龄3月 有发生肺动脉高压危险性的先心病儿手术后吸入NO可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程,吸入NO小儿先心病中的应用,PHTC：Pulmonary hypertensive crisis Miller OI, et al. Lancet 2000; 356:1464-69,iNO虽然

13、能迅速改善氧合（p0.03）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率 低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低CLD发生的危险,iNO在早产儿中的应用,Kinsella JP, et al. Lancet 1999; 354: 1061-1065,早产儿RDS经NO治疗后降低了CLD的发生和死亡，严重并发症也明显减少,iNO在早产儿中的应用,Schreiber MD, et al. N Engl J Med 2003; 349: 2099-2107,Schreiber MD, et al. N Engl J Med 2003; 349: 2099-2107,吸入NO治疗组显著减少脑室

14、出血的发生,早产儿iNO治疗后2岁时，对神经系统的发育的评价 Mestan KLL, et al. N Engl J Med 2005; 353: 23-32.,吸入NO治疗新生儿的随访（Schreiber MD, et al. N Engl J Med 2003; 349: 2099-2107）,1000 gnDeath/BPDDeath BPD ICH (3-4)/PVL Con52 3517 2111 NO52 2611 1614 P 0.030.16 0.080.86,Van Meurs KP, et al N Engl J Med 2005; 353: 13-22,迅速改善低氧血症,

15、34周，1500 g，PS治疗后发生严重的呼吸衰竭，5-10 ppm NO能够改善氧合，其它并发症没有显著增加，但并未减少死亡率和BPD的发生 Van Meurs KP, et al. N Engl J Med 2005; 353: 13-22,NO294 Con288,NO394 Con392,Ballard RAKinsella JP BW500-799 (2/3), 800-1250 (1/3)500-1250 g 试验设计随机对照，双盲随机对照 治疗开始7-14 d, 14-21 d30 h NO dose20 ppm 48-96 h5 ppm 疗程10, 5, 2 ppm 各大于一周

16、14 d (0-24) 至少24天 主要疗效生存率病死率 纠正胎龄36周时BPD/CLD发生率同左 次要指标：住院时间，依赖呼吸机时间，并发症 (ICH),7-14 d/14-21 d存活无CLD死亡/CLD _ NO 129165 Con106182 OR (95% CI)1.23 (1.01-1.51)(p=0.04) _ 出院40 周 (纠正胎龄)44 周 NO125/294233/294 Con 98/288199/288 p0.010.03 _ Ballard RA, N Engl J Med 2006-07-27; 355 (4): 343-353,并发症,_ BPD/DeathD

17、eath/ICH/PVL _ NO (1000-1250 g)25/6514/64 Con41/6415/63 OR (95% CI)0.60 (0.42-0.86)0.92 (0.48-1.74) _ NO (all)282/394120/392 Con295/392151/391 OR0.96 (0.87-1.03)0.79 (0.65-0.96) _ Kinsella JP, N Engl J Med 2006-07-27; 355 (4): 354-364,归纳趋势,迅速改善低氧血症 减少脑损害 (ICH/PVL) 降低病死率或BPD (1000 g) 没有显著增加多脏器系统并发症 可

18、以降低神经发育障碍的发生率(1000 g Surfactant vs. no surfactant CPAP vs. CMV and/or HFOV,NO与调节炎症反应,INO可以减弱新生肺RDS炎症细胞反应 INO对ARDS抑制WBC H2O2, CD11/CD18 INO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应 能否代替糖皮质激素用于早产儿？,吸入NO 抑制白细胞在早产羊RDS肺内集聚,Kinsella JP, Abman SH et al Ped Res 1997;141 4 :457-63,新生肺出生后肺泡化依赖肺泡次生脊形成,顺应性和P/V环, 肺湿干重比 与对照组相比减少PAP/SAP比值(6/8 vs 2/8 PDA自行关闭) 肺DNA成分2.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加,Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003,NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005; 288: 450-459,iNO 5 ppm 14 d,40 ppm的NO促进肺表面活性物质蛋白的表达,吸入NO仅一过性抑制磷脂的合成 吸入NO可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧