药物化学04-镇痛药及镇咳祛痰药

1、,第4章 镇痛药及镇咳祛痰药,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 许多疾病的常见症状,疼痛是伤害性刺激作用于机体引起的一种复杂的生理心理现象。,疼痛的分类,急性的疼痛是一种“好痛”，是机体的一套报警系统，起着促进机体免受进一步伤害的作用。 慢性的疼痛是一种“坏痛”，起着消耗和破坏性的作用。 疼痛包括痛觉和痛反应两个成分。痛觉是伤害性刺激作用于机体引起的一种主观的知觉体验，即“觉得痛”；痛反应是个体对伤害性刺激的反应，主要表现为机体各种生理功能的变化。,痛觉生理,伤害性刺激,组织损伤,感觉神经末梢,中枢,内源性抗痛

2、系统,急性锐痛 慢性钝痛,疼痛,躯体痛 内脏痛 神经痛,谷氨酸 P物质,定义镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。,临床用于锐痛-严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛。,镇 痛 药,镇痛作用特点:,（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。 （2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效； （3）镇痛同时伴有镇静作用； （4）又称麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品。,1、一般反应：嗜睡、眩晕等 2、耐受性和成瘾性：停药出现烦躁、易怒、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹痛、虚脱等戒断症状，引发患者的强迫觅药行为 3、急性中毒：主要

3、表现有昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、血压剧降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救：人工呼吸、吸氧、纳洛酮。,不良反应,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,吗啡的作用机制：吗啡在不同脑区（或外周部位）与阿片受体结合激动阿片受体激活抗痛系统镇痛等效应,常用药物 阿片生物碱类：吗啡、可待因 人工合成品类：哌替啶、安那度、芬太尼、美散痛、镇痛新、曲马多、强痛定等 其它类：延胡索乙素与颅痛定,镇痛药（analgesics）,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟粟果浆汁干燥物

4、，含有20多种生物碱。如菲类：吗啡和可待因罂粟碱。异喹啉类：具有平滑肌松弛作用。,一、阿片生物碱类,阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、止泻等。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。,吗啡及其衍生物,吗啡的发现,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病。 1805年，德国人Serturner(塞脱纳) 从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡。 1925年罗宾逊才阐明其化学结构。 1952年盖茨等人全合成成功才证实其立体结构。 1968年证明其绝对构型。,吗啡的化学结构,吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由五个环稠合而成的复杂立体结构。含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和

5、14R。,吗啡的立体结构,3个特征：1个平坦的芳香结构。1个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。,吗啡的化学结构特征,3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环,3-酚羟基吗啡的氧化（双吗啡）,产生原因是由于酚羟基在光照或金属离子催化下以及氧气存在下产生自由基而形成，毒性较大。,7,8-双键吗啡的脱水重排,吗啡在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子内重排，生成阿扑吗啡，可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐作用。,（阿扑吗啡）,吗啡的药理

6、作用,镇痛10mg,强而持久（45h），为最有效的镇痛药，对各种疼痛均有效； 欣快感，成瘾性，呕吐，便秘，耐药性，呼吸抑制，很强的戒断症状； 一次5-10mg,一天少于15mg；,吗啡的构效关系,酚羟基被醚化，酰化活性及成瘾性均下降。 羟基被烃化，酯化，氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。 双键可被还原，活性及成瘾性均增加。 N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂。,吗啡3位酚羟基醚化,吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因（Codeine, 镇痛作用1/121/6，成瘾性小) 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 居中

7、）,可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5，,吗啡6位醇羟基,吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。,异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍,吗啡6位醇羟基海洛因,将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍） 镇痛作用强于吗啡，成瘾性更为严重，是禁用的麻醉品。,其他部位的修饰,氢吗啡酮：R = H，810倍； 氢可酮: R = Me；,将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗

8、啡8倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮，镇痛活性为吗啡810倍。,其他部位的修饰,羟吗啡酮, R = H,在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；,吗啡的N-CH3,吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-苯乙基去甲吗啡（N-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。,激动剂转成为拮抗剂,临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡

9、受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉药过量的解毒剂。,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,化学名：（17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸三水合物 旋光性：左旋体,性状与理化性质,本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚；,理化性质,1、酸碱两性:结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈碱性，能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。,2、稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生

10、成毒性大的双吗啡或称伪吗啡。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,蓝绿色,4.脱水及分子重排,吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。,暗紫色,吗啡的脱水重排反应,阿扑吗啡,5、 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。,2-亚硝基吗啡,镇痛作用强。 中

11、小剂量可用于减轻持续性钝痛， 中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。 副作用 可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。,应用,二、合成镇痛药,1.吗啡烃类化合物,吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成,N-甲基吗啡烃， 镇痛作用为吗啡的4倍。,左啡诺，镇痛作用为吗啡的4倍,布托菲诺，既是受体拮抗剂，又是受体激 动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重功效。,2.苯吗喃类化合物,吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物，C、D环不是

12、镇痛活性所必需的 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性 结构简单，容易合成,苯吗喃母核,非那佐辛为最先发现的此类结构镇痛药， 镇痛作用为吗啡的10倍。,喷他佐辛，又名镇痛新。第一个用于临床的非 麻醉性镇痛药。其镇痛作用约为吗啡的1/3,用于 减轻中度至中度疼痛，成瘾性小。,3.哌啶类化合物,1939年在研究阿托品的类似物时意外发现了第一个合成镇痛药哌替啶。,哌替啶的结构简单，仅具有吗啡的A环合D环。,对哌替啶进行结构改造，合成出一系列药物镇痛效用都大为增强。 阿尼利定、苯哌立定、匹米诺定 阿法罗定、倍他罗定 芬太尼类：阿芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼,盐酸哌替啶,Pe

13、thidine,白色结晶粉末， mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚； 水溶液成酸性,1）化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）,2）特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,3）代谢：,哌替啶酸,去甲基哌替啶,去甲哌替啶酸,4）应用： 哌替啶为激动剂，镇痛作用约为吗啡的110，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。 由于首过效应，生物利用度低，50%，注射用于 剧烈疼痛的

14、镇痛：成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡麻醉前给药及人工冬眠 5）主要副作用：眩晕、口干、恶心及心悸等；久用成瘾；大剂量明显抑制呼吸,枸橼酸芬太尼,本品为N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。 芬太尼为强效镇痛药，适用于各种剧痛。由于其镇痛活性很强，镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。应密封保存。,在阿芬太尼、舒芬太尼和卡芬太尼中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。,瑞芬太尼（Remifentanil）,新的选择性受体激动剂，作用强于阿芬太尼1530倍。镇痛作用

15、发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。,羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）,是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物,氨基酮类,左旋体镇痛作用强，为受体激动剂 作用与吗啡相当口服与注射同样有效。 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。,盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride

16、）,1）化学名：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐,2）应用：临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当，为受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。,镇痛药物的构效关系,吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象与吗啡相似。 哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象. 美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象,咳嗽和咯痰是呼吸系统疾病的主要症状，二者

17、往往同时存在，互为因果。,临床上常将祛痰和镇咳类药物配合应用，以发挥协同作用提高疗效。,镇咳祛痰药,咳 嗽,咳嗽：是延髓咳嗽中枢受到刺激引起的一种神经反射过程。咳嗽是为消除呼吸道分泌物和气道内异物（痰液）的一种突然爆发性的呼气动作。,为呼吸系统疾病最常见的症状,一、镇咳药,按持续时间分类： 急性、亚急性、慢性咳嗽,咳嗽的分类,急性咳嗽 3周 亚急性咳嗽 38周 慢性咳嗽 8周,1. 感染 细菌、病毒等 2. 变态反应 哮喘等 3. 肿瘤 支气管癌、肺癌 4. 理化因素 异物、刺激性气体等,（一）呼吸道疾病,（二）胸膜疾病 （三）心血管疾病 （四）中枢神经系统疾病,咳嗽的病因,刺激,炎症 瘀血

18、物理 化学 过敏,感受器 耳、鼻、咽、喉、气道、 胸膜等,延髓咳嗽中枢,传出神经 (喉下、膈、脊),传入神经 (迷走、舌咽、三叉),效应器 咽肌、声门、膈、其他呼吸肌收缩,咳嗽,咳嗽的发生机制,长期、频繁、剧烈咳嗽属病理现象,气胸、肋骨骨折、尿失禁、咯血、伤口裂开、腹直肌撕裂、纵隔积气,轻度咳嗽有利于排痰，但剧烈而频繁的咳嗽可影响患者休息和睡眠，甚至引发并发症。,咳嗽的危害,按其作用部位分为两类： 中枢性镇咳药。 可待因、福尔可定、右美沙芬、喷托维林等。 外周性镇咳药。 苯佐那酯、苯丙哌林等。,镇咳药是一类作用于咳嗽中枢和外周，抑制咳嗽反射的药物。,1、中枢性镇咳药,可选择性地直接抑制延脑咳嗽

19、中枢而镇咳,可抑制咳嗽反射弧中的末梢感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何一个环节而发挥镇咳作用。,2、外周性镇咳药,磷酸可待因（Codeine Phosphate）,1）化学名： （5,6 ）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃- 6- 醇磷酸盐倍半水合物 又名甲基吗啡。 2）稳定性：无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。,3）代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。 4）应用：弱激动剂，镇痛约为吗啡的110，临床用于中等疼痛止痛。多用作中枢性镇咳药，适用于无痰剧烈干咳。呼吸抑制、便秘、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻。,磷酸苯丙哌林,哌啶环,为外周性止咳药，无麻醉作用，镇咳作用强，可阻断肺迷走神经发射，具有平滑肌解痉作用，同时具有抑制咳嗽中枢。,咯痰：是气管、