DNA结构改变导致分子病发生的基本原理

1、DNA结构改变引起分子病的基本原理是，细胞内有修复DNA损伤的功能，但不是所有损伤都能修复，但自然界中有很多因素会引起DNA结构改变。部分未恢复的损伤有可能形成DNA的突变。突变是一种遗传状态，是DNA结构的永久性变化，可以通过复制来遗传。突变发生在结构基因上，基因编码的蛋白质改变结构，失去原来的功能，产生分子病。第14章基因和疾病，第一节基因结构异常的分子机制，第一阶DNA结构变异的分子机制，DNA第一阶结构变化的主要原因DNA第一阶结构变化的原因主要有两个。一种是克隆时碱基的偶然不一致，由此产生的突变称为自发突变。这个突变频率很低，大约10-9。也就是说，合成109核苷酸一次碱可能不适合模

2、板。另一类是身体代斯过程中产生的自由基特定环境因素引起的DNA初级结构变化，由此产生的突变称为刘涛突变(induced mutagenesis)。(a)能引起突变的物理、化学因素或物质称为致突变物，主要有5-氟尿嘧啶(5-Fu)，6-巯基(6-MP)等1，碱基和核苷酸类似物。2、氮芥、环磷酰胺等烷基话题。3、放线菌d、丝裂霉素、博莱托霉素等抗生素。4、吖啶黄、二氨基吖啶等染色剂。5，亚硝酸盐。6、电离辐射和紫外线照射。5-氟尿嘧啶(5-Fu)、6-巯基嘌呤(6-MP)等突变和核苷酸类似物可以取代正常碱并在DNA中混合，通过相互变异引起复制错误，或混合在RNA中，影响RNA的转录和翻译。2、氮芥

3、及环磷酰胺分子等染色体受损的烷基化剂，在DNA分子中纯化N7烷烃，使美钻失踪记碱缺失后留下空隙。3、抗生素、DNA丢失放线菌d、丝裂霉素、蓝霉素等模板作用抗生素，会与DNA中的脱氧鸟苷形成复合物，从而使DNA失去模板作用，抑制DNA聚合酶。4，染色剂和双螺旋的结合引起了DNA可变结构染色剂，如吖啶黄、二氨基吖啶，通过与双螺旋的结合引起DNA修饰，激活修复核酸内切酶，影响DNA复制和转录。5，亚硝酸盐通过去除DNA分子基础上的氨基组亚硝酸盐，可以从DNA中所有具有氨基的碱基中去除氨基组，将DNA中的碱基分离为氨，c，a，g变成u，h，x(硫嘌呤)，x(硫嘌呤)，可能导致克隆转录中的碱基对错误。6

4、、电离辐射及紫外线照射电离辐射及紫外线暴露在相邻的胸腺嘧啶之间形成T-T交联，干扰复制和转录。第二，突变类型和遗传效果，(a)突变类型，根据DNA分子变化，突变可以分为4种类型的1，点突变DNA大分子1个碱基的变异，转换和转换两种。purine替代purine、嘧啶替代pirine midin称为transition(转换)，有四种转换形式：AG、GA、TC和CT。嘌呤取代吡啶或嘧啶取代嘌呤称为贝拉酮，有8种转移。2，一个碱基缺失或一个核苷酸链从DNA分子中消失了。3，将原来没有的1个碱基或原来没有的1个核苷酸链插入DNA大分子中间。4、在颠倒的DNA链中重新组合，使其中一部分朝相反的方向移动

5、。(b)突变的遗传效应，1，基因代码的变化在DNA碱基序列中的变化程度可以分为单点突变和多点突变。在对阅读框的影响中，插入一个或两个碱基，或者在美钻失踪记的情况下，可以改变阅读框，这种突变往往是致命的。3个碱基脱落或插入后，阅读框架不变，其产物经常是活动的或部分活动的。从基因信息的变化来看，在点突变中，基本替代突变可以分为同义突变、错误突变和无意义突变。(1)同义突变(same sense mutation)是指没有改变产品氨基酸序列的密码子变化，对蛋白质表型没有影响。(2)错配引起了氨基酸序列的变化。(3)无义突变(nonsense mutation)把表示特定氨基酸的密码子变成蛋白质合成的

6、终止密码子。无意义的突变也可能由致动器突变、插入突变、缺失突变引起。2，对mRNA剪接的影响内含子剪接位点发生点突变，产生两种效果(1)，使原始剪接位点消失；(2)产生新的接合部位。任何形式都会引起mRNA的错误分割，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。多个碱基缺失，片段缺失，连接部位可能缺失。3、蛋白质肽链的片段丢失(1)无意义的突变和DNA片段的缺失，会导致肽链的片段丢失，从而导致基因编码的蛋白质失去原来的功能。(2)移位码突变不仅改变翻译的肽链中氨基酸序列，还使肽链中的大部分脱落。(。因为如果移动代码，相框发生变化，结构基因中就会出现多个终止密码子，无法翻译全长的肽链。第二节基因

7、结构变异、异常血红蛋白病、异常血红蛋白病的基本概念是，由于基因突变，血红蛋白链中的氨基酸异常而产生的异常血红蛋白病称为异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin syndrome)。第一，血红蛋白变异的分子基础，血红蛋白变异的分子基础组成血红蛋白(Hb)的球蛋白肽链中，链和链结构出现异常也可能导致异常的血红蛋白疾病。glovin结构的种类很多，1，在单碱基替代中目前发现的理想Hb中，大多数都属于肽链的单氨基酸替代，由于其密码子，发生单碱基替代。如果HbS的链第6位谷氨酸被巴林取代(6首valeri)，则该密码子将成为GAAGUA。2、密码子缺失和插入某些异常的Hb，缺失或内脏特定氨

8、基酸，例如我们江西发现的HbLeiden，6或7中缺少谷氨酸；HB graka ar是在链的第119位后面添加了三个氨基酸(苯丙烯-丙烯酸-水-保存)。3、移位码突变移位末突变在globin基因中丢失或嵌入1，2个碱基，因此后面的读取盒将依次电位重新编码，产生HbWayne(缺少1个碱基)和HbTaR(内置2个碱基)等异常肽链。4，终止密码突变glovin基因的终止密码子变异，glovin链合成没有在正常位置终止，继续合成，直到新的终止密码子，从而产生扩展的异常glovin链。像HbConstantSpring一样，蛋白质基因142的终止密码子突变使该链延伸到172个氨基酸，而不是正常的141

9、个氨基酸。5、融合基因特定异常Hb的珠蛋白链由两个不同的肽链连接。郑智薰链(如HbLepore)与链相关联，称为n端图像链、c端图像链和链。相反，另一融合链异常Hb称为Hb逆-Lepore，n-端图像链，c-端图像链，链。由于染色体的错误结合和不等交换，融合基因和融合链的异常血红蛋白被合成。血红蛋白的结构变异导致氧亲和力变化最多的Hb功能变化。特别是氧气亲和力较高的情况下，Hb会变得不稳定。其他功能很少更改。第二，不稳定血红蛋白疾病，不稳定血红蛋白的基本概念是，如果球蛋白的基因突变替代或丢失了球蛋白肽链中的氨基酸，分子结构可能变得不稳定。到目前为止，发现的不稳定血红蛋白已超过170种。由于氨基

10、酸被替换或美钻失踪记位置和种类不同，不稳定程度不同，临床上出现的症状也不同。，不稳定血红蛋白病的分子病理学基础不稳定血红蛋白的原因可以概括为：1、接触血红素的氨基酸被替换，影响“血红素袋”的疏水性，降低血红蛋白的稳定性。2、取代螺旋段中的氨基酸，使正常螺旋段发生变化，使整个血红蛋白分子不稳定。通过置换3，11接触面的氨基酸，削弱11接触面的稳定性，将Hb分子减少为单体。4、如果没有氨基酸，或美钻失踪记氨基酸处于重要位置，会使Hb非常不稳定。不稳定的血红蛋白容易分解成单体，这时血红素被去除了。玻璃血红素进入体内，进入分解代谢，血红素球蛋白的损失容易附着在红细胞膜上，通过脾脏窦的微循环，被脾脏内吞

11、噬，从而容易发生溶血性贫血。不稳定血红蛋白病是常染色体共显性遗传。没有家族史的少量不稳定血红蛋白患者也可能是自发突变。第三，血红蛋白m病，血红蛋白m病的基本概念是血红蛋白m病，因为血液中含有高铁血红蛋白(HbM)的血红素铁离子处于高铁状态。血红蛋白m病的分子病理学基础glovin基因发生点突变，以酪氨酸取代87，92或58，63的组氨酸时，酪氨酸苯酚侧链的羧基(-OH)与Fe2形成稳定的配位结合，铁处于高铁Fe3状态，从而形成高铁血红蛋白。如果氧气亲和力下降，就会失去氧气功能，产生蓝色症。第四，伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病，伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病的基本概念是，由于氨基酸的更换，氧

12、亲和力增加，红细胞增多，因此称为伴有红细胞增多症的异常血红蛋白病(abnormal hemglobin syndrobin with erythrocytosis)。血红蛋白的氧亲和力提高，氧和血红蛋白的组织就不能轻易释放氧气，使组织缺氧。这种刺激会产生红细胞生成兴奋剂，导致补偿性红细胞增多症。血红蛋白氧亲和力提高的分子病理学基础是血红蛋白氧亲和力提高的情况。1，12接触面上的氨基酸被替换，如果氧和血红蛋白没有脱产，Hb氧亲和力将提高，会引起变相红细胞增多症。2、位于珠蛋白肽链羧基末端的氨基酸之间没有形成盐桥，Hb脱氧状态不稳定，容易成为氧和Hb，氧亲和力上升。3，氨基酸取代影响链和2，3-甘

13、油酸的结合使氧化状态占优势，提高Hb的氧亲和力。4、取代“血红素口袋”周围的氨基酸，氧气容易进入袋子，氧和血红蛋白的结合有助于提高血红蛋白亲和力。这种替代还降低了血红蛋白的稳定性。第三节基因结构变异和地中海贫血、地中海贫血的基本概念格洛文肽链合成抑制可能发生的溶血性贫血，并分为地中海贫血(称为池滨)-池滨和-池滨。1，-thalassemia，-thalassemia的基本概念-thalassemia(缩写-zivin症)是一种溶血性贫血，是由于抑制了球蛋白肽链(医药链)的合成而引起的。是世界上最常见、最常发生的单一遗传病。-地中海贫血的分子病理学基础：由于glovin基因缺失或功能障碍，gl

14、ovin合成没有减少或合成-givin发生。人类基因组有两个基因和两个1基因，当基因缺失或变异时，可能会出现更复杂的组合。考虑到反水体，两个基因可能都没有，或者一个基因是美钻失踪记的。如果加倍想，缺少的有杂合和纯合的一份。异形(-/)“静止型”贫民，没有贫血症状。o结合子(-/)和结合子(-/-)的球蛋白合成稍微减少，贫血症状更轻。-纯合(-/-)使globin完全脱落，globin链自行合成HbBarts(4)。郑智薰缺失型-土地贫困发现了多种类型的变异。两种郑智薰缺失型-志宾性基因突变影响RNA的加工。有几个影响MRNA翻译的郑智薰缺失型-贫困基因突变。4种郑智薰缺乏基因对翻译后珠蛋白肽链

15、稳定性的影响。2，-thalassemia，-thalassemia的基本概念-thalassemia(缩写-zivia)，由于glovin肽链的合成显着减少或完全不能合成，因此根据glovin链合成受到抑制，可以分为o-zivin和givin前者完全不能合成链，后者可以部分合成链。土地贫困主要是-土地贫困-土地贫困、HPFH和Hb-epone等。地中海贫血的分子病理学基本球蛋白基因突变型约有100多种。突变对基因表达的影响大致可分为以下6种类型：1、降低转录水平；2、mRNA连接异常；3、翻译缺失；4、RNA修饰缺陷；5、产生不稳定的珠蛋白；6、基因缺陷引起的o贫困。四节基因结构变异是血友病a、血友病a的基本概念血友病a或所谓“经典”血友病是与x染色体相关的出血性疾病，林爽方面主要是“自发性”出血，但实际出血仍与创伤有关，但外伤轻微，不易检测。血友病a是最常见的遗传性出血性疾病，其原因