酪氨酸激酶抑制剂 KIppt课件

1、、1、酪氨酸酶阻化剂九江市第一人民医院总院血液科，2、肿瘤药物发展，肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，近年来肿瘤的发病率有上升的趋势。 抗肿瘤治疗自2.0世纪4.0年代发展以来已有7.0多年的历史，目前国内外临床广泛使用的抗肿瘤药有100多种。 随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞球毒药物转变为以分子为靶点的药物研究，对肿瘤的化学疗法手段也由单一药物治疗转变为多药多靶点的联合治疗。3、传统化学疗法治疗的缺点、杀伤非特异性肿瘤细胞球肿瘤细胞球的药物耐受力提高不明显类型肿瘤的治疗力不明显，4、利用分子靶向治疗、肿瘤细胞球和正常细胞之间的分子细胞

2、生物学性差异，封闭受体，抑制血管生成， 通过阻断细胞信号通路等方法作用于肿瘤细胞球的特定靶点，特异性抑制肿瘤细胞球的生长，促进肿瘤细胞球的凋亡。5、靶向治疗的优越性，对肿瘤的选择性杀伤作用具有更高的疗效，对药物耐受力细胞球的杀伤作用具有非细胞球毒性和细胞球稳定作用，与常规治疗(化学疗法、放射性射线治疗)联合具有更好的效果等，如6、分子靶向治疗靶点，细胞受体信号诱导细胞周期血管生成，7，8， 酪氨酸激酶(PTK )、PTK广泛存在于细胞球各种大姨妈过程中，主要是一种与细胞球生长增殖分化相关的信号通路。 在8.0年代发现了酪氨酸酶，它催化自我磷酸化，磷酸化其他蛋白质。 已有资料显示，50%以上的原

3、癌基因和癌基因产物具有酪氨酸蛋白激酶活性。 事实证明，许多癌症的发生发展也与酪氨酸酶有密切关系。9、酪氨酸酪氨酸蛋白激酶(PTK )的分类，酪氨酸蛋白激酶按其结构分为接纳体酪氨酸激酶(RPTK )和非接纳体酪氨酸激酶(NRPTK )。 多数RPTK与肿瘤的形成相关，其原因是突变型基因、染色体易位或简单激酶过表达。 受体酪氨酸激酶通路与肿瘤的关系越来越明确，投入临床应用的多为受体型细胞信号抑制剂，所以重点了解RPTK及其抑制剂。 1.0、接纳体酪氨酸激酶(RTKs )、RTKs是最大的酶催化剂结合接纳体，接纳体，酶催化剂，结合配体，磷酸化目标蛋白质酪氨酸残化学基。 RTKs全部由含配体结合部位的

4、细胞球外结构域、单跨膜疏水螺旋结构域、含酪氨酸酶(PTK )活性的细胞球内结构域3部分组成。 1.1、RTKs的功能、RTKs不与信号分子结合时以单体存在，无活性的信号分子与接纳体的细胞球外结构域结合后，两个单体接纳体分子在膜上形成二聚体，激活它们的酪氨酸蛋白激酶功能，磷酸化尾部酪氨酸残化学基。 磷酸化的酪氨酸部位是细胞球内信号蛋白的结合部位，1020种不同的细胞球内信号蛋白可能被激活。 信号复合物通过几个不同的细胞信号途径，扩大信息，引起细胞球的综合响应。 1.2、酪氨酸酶阻化剂(TKI )是阻碍酪氨酸酶活性的化合物。 酪氨酸酶阻化剂可以是腺苷三磷酸(ATP )与酪氨酸酶结合的竞争阻化剂。

5、酪氨酸酶阻化剂的作用机制是抑制蛋白酪氨酸残化学基磷酸化，切断下游信号通路传导，抑制表达位置肿瘤细胞球生长、转移等，发挥抗肿瘤效果。阻断1.3、磷酸化学基由ATP向酪氨酸残化学基转移；1.4、接纳体酪氨酸激酶(RTKs )分类、1.5、表皮生长因子接纳体、表皮生长因子接纳体(EGFR )信号转导通路，对肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭和新生血管形成等发挥重要作用。 近年来，靶向EGFR药物成为肿瘤治疗的新热点。目标EGFR药物主要有两种：一种是作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸酶抑制剂(TKI )，另一种是作用于受体细胞外区的单克隆抗体，主要有吉非替尼(伊利沙)、罗替尼(特罗克)、尼罗替尼等吉非置换

6、尼(伊利沙)、吉非置换尼是选择性表皮生长因子受体(EGFR )酪氨酸酶抑制剂。 2003年5月得到PS的认可后发售了。 适合治疗过去接受过化学治疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC )。18、黄色尼布(特罗凯)、特罗凯由上海罗氏制药有限公司生产。 2004年11月和2005年9月通过了美国和欧盟的认证许可。 作用目标： EGFR。 医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并结合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌。19、尼罗地尼(达西纳)、开发公司： Novartis，2007年10月FDA批准发售。 作用目标： EGFR。 医疗用途：治疗对伊马替尼的耐性或

7、无法忍受的慢性期或加速期的CML患者。 20、血小板衍生的生长因子受体，目前PDGF吸收炎症细胞，激活炎症细胞，合成血管形成因子。 此外，PDGF可能作用于特定的内皮细胞遗传表型，这些内皮细胞参与构成血管形成和微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用。 21、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染色体阳性的慢性白血病和急性淋巴细胞白血病患者新鲜细胞增殖，诱导凋亡。 甲磺酸伊马替尼还抑制血小板衍生生长因子(PDGF )受体、干细胞因子(SCF )的酪氨酸激酶，并抑制PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。22、血管内皮细胞生长因子受体和血管内皮细胞上的三种受体，

8、即Flt-1、Flk-1.KDR和Flt-4，主要分布在血管内皮细胞表面，可以在体内诱导血管新生。23、帕达帕尼、帕达帕尼是GSK公司开发的阻碍顽固肿瘤生存和生长所需的新血管生成的血管生成抑制剂，对血管内皮生长因子受体(VEGFR )起靶作用，通过抑制为肿瘤供血的新血管生成而发挥作用。 适用于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC )的治疗。24、其他RTKs类型胰岛素样生长因子受体(InsR ) :在胃癌发生发展过程中，寻找新的胃癌早期诊断标志，为胃癌的病因研究提供理论依据。 成纤维细胞生长因子受体(FGFRs ) :它们具有广泛的生物学功能，在临床应用中具有很大的

9、潜力。25、多目标：索拉尼(多吉美)，开发公司： Bayer和Onyx共同开发，2005年FDA批准发售。 作用目标： VEGFR和PDGFR。 医疗用途：晚期肾细胞癌。胃肠基质肿瘤。26、多靶点：舒尼替尼(索恩)、舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的多靶点酪氨酸酶受体抑制剂，PDGFR、VEGFR、干细胞因子受体，村落刺激因子受体，临床用于治疗胃肠基质肿瘤和转移性肾细胞癌。 27、多靶点：凡德坦尼、AstraZeneca公司研制小分子多靶点TKI，临床治疗甲状腺癌。 2006年2月FDA许可发售。 通过阻断VEGFR介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的过度增殖，阻断EGFR的自分泌信号通路，也能抑制肿瘤细胞的生长，达到抗肿瘤目的。28、展望、如上所述