药物在肝脏内的代谢#一类特选

1、药物在肝脏内的代谢药物在肝脏内的代谢一、药物在肝内的生物转化肝脏在药物(或外来毒物)的代谢处置中发挥了非常重要的作用，许多药物和毒物在肝内经生物转化作用而被排出体外。 肝脏的病理状态影响药物在体内的代谢过程，影响药物的疗效和副作用。 另一方面，药物代谢过程中的产物可能会引起肝损伤。 药物在肝内进行的生物转化过程可以分为氧化、还原和水解作用反应两个阶段耦合作用。(1)第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)中进行。 该体系通过一组压电石英药物酶催化剂(也称为混合功能氧化酶体系)催化的各种酸化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧极性基因(如羟基化学基)，提高其水溶性。 羟基化学基

2、化的不稳定生成物进一步分解，有时会脱离原来的烷基化学基和氨基化学基等。 其反应可以概括如下D ADAnadphdahdah 2中文版da h2o 2硬件pha doh h2o NADP -(注： D=药物； a -细胞色素P450 )压电石英药物酶催化剂是光面内质网上的混合功能氧化酶系统，其中最重要的是细胞球色素P450，其他相关酶催化剂和辅助酶催化剂有NADPH细胞球色素P450还原酶催化剂、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。 细胞色素P450 (以下简称P450 )是铁元素卟啉蛋白质，能够进行氧化和还原。 外源化学物质进入肝细胞后，在光面内物质网上与氧化型P450结合形成复合物，利用

3、NADPH细胞球色素P450的还原酶催化剂，利用NADPH供给的电子进行还原，形成还原型复合物。 后者与分子氧(O2)作用，产生含氧复合体，接受NADPH提供的电子，与O2形成H2O的同时，药物(或毒物)被氧化成氧化物。细胞色素P450 :药物代谢的第一反应主要在肝细胞的光面内物质网(微粒体)中进行，该过程在一组混合功能氧化酶系统(别名酶催化剂)的催化下进行，其中最重要的是与P450相关的辅助酶催化剂类。 P450酶体系含有两种重要的蛋白质成分：含铁元素的血红素蛋白和黄素蛋白，后者可以将电子从NADPH转移到P450基质复合物中。 药物与P450的结合部位非常接近血红素分子，有利于电子的迁移。

4、 药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁元素为三价铁元素(Fe3 )，并在NADPH还原酶催化剂的作用下，将NADPH的电子迁移并还原到P450，从而血红素铁为二价(Fe2 )。 还原型的P450药物复合体与氧分子发生作用，成为含氧复合体，接受NADPH提供的电子，与氧生成H2O后，药物也被云同步氧化，P450成为氧化型(Fe3)。 通过这样反复循环，药物进行初生相的代谢。P450实际上是同一家庭的多种异构型。 迄今为止，发现了2.7种类的人P450的基因，并查询密码了多个P450。 基本上可以分为至少4个基因族，进一步分为不同的子族。 其分类为CYP1、CYP2、CYP3和CYP4，亚族的

5、分类为英语a、b、C和阿拉伯数字1、2、3、进一步分类。 根据其功能，人的P450能够分为2类。 cyp 1，2，3，主要代谢外来化合物如药物、毒物等，有交叉的基质专一性，常被外来物质诱导，进化过程中保守性差。 GYP4主要代谢内源性物质，专一性高，通常不被外源物质诱导，进行中比较保守。 此类P450作用于甾类化合物、脂肪酸和前列腺素代谢。 在药物代谢中发挥重要作用的P450。表39-1有代表性的药物代谢CYP1、CYP2和CYP3亚家族P450亚族代谢的基质CYP1A2飞弹氧阿米林、咖啡因、氟哌啶醇、茶碱、他克林、西咪替丁CYP2B6环磷酰胺二氧化碳卡马西平大头针、环磷酰胺、为你安、迪尔诺、

6、七星、奥美拉唑、苯妥英、丙洛尔、甲苯磺酰脲类CYP2D6游戏机去异喹啉胍、大部分的受体拮抗剂、氧嘧啶、氯吉卜赛人嗪、可可、右旋美沙芬、卡尼、氟哌啶醇、甲氧苄啶、维拉帕磨粉机二氧化碳对乙酰氨基酚、乙醇、氟烷CYP3A氨基碘酮、卡马西平大头针、西沙必利、可卡因、皮质醇、环孢菌素、氨基苯砜、地塞米松、碲硫草、红色吉卜赛人肌苷、丙隆、利多卡因、洛男低音钛、硝苯吡啶、黄体酮、他克莫司、他莫西芬、睾酮一般来说，药物经过初生相的氧化、还原等作用，形成极性和水溶性高、活性低的代谢物，经过第二相耦合作用，通过胆汁和尿排出体外。 但是，也有通过P450的酶催化剂转化为肝细胞肝毒性代谢物的药物。(二)第二相反应药物

7、经过第一相反应后，通过结合反应，多分别与极性配体，例如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰、硫代、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基因结合。 通过耦合作用，不仅可以遮盖药物分子上的某些功能基因，还可以改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁和尿排出体外。 药物耦合作用的相对能力也不同，如葡萄糖醛酸键、乙酰化和甲基化为高能力组，甘氨酸、谷氨酰胺和硫酸键为低能力组。 例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要方法之一，但是它有限，可以利用的“活性硫酸盐”(PAPS )的含量可能有限。 例如，低剂量热痛主要与硫酸结合，高剂量热痛主要与葡萄糖醛酸结合大量给药，结合能力枯竭，在第一途径生成n -羟基诱导体，可能引起肝

8、损伤。药物结合反应有两种类型：第一药物与活化基团结合(表39-2 )，第二药物与活化药物和有关化合物结合(表39-3 )。表39-2第一类键合反应结合物活化的结合物转移酶定位酶催化剂葡萄糖醛酸尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA )葡萄糖醛酸转移酶微粒体(光面内质网)硫酸磷酸磷酸腺嘌呤核苷酯硫酸(PAPS )硫酸转移酶胞质液甲基化学基S-腺嘌呤核苷劳氏紫甲基转移酶胞质液乙酰化学基乙酰辅酶a乙酰转换酶胞质液硫代化学基硫代硫酸硫代硫酸转移酶胞质液表39-3第二类键合反应药物活化药结合物定位酶催化剂芳香酸a型芳香化酶甘氨酸腺粒体芳香族冰乙酸芳香族乙酰辅酶a谷氨酰胺胞质液芳香环化合物环氧化合物谷胱甘肽胞

9、质液初生相的P450酶体系和第二相耦合作用酶体系的分布、功能和电感存在差异，反映了这两种生物转化和解毒作用的不同生物科学意义。 谷胱甘肽(GSH )在结合和解毒作用中起着非常重要的作用，与亲电子化学基、氧化学基起作用，防止肝细胞的损害。二、影响药物代谢的因素(1)药物代谢的遗传多态性由于肝压电石英药物酶体系，特别是P450的遗传多态性，导致药物代谢的个体差异，影响药物的药理作用、副作用、致癌性等。 某些药代谢缺陷者称为不良代谢者(poor metabolizer )或PM-表型1，正常代谢者(extendedmetabolizer )称为EM-表型。 以异胍和乙炔酮为例，初生相的药物代谢多态性

10、分别是P450UD6和P450C的突变。 对异胍的羟基化作用有遗传缺陷的个体，其采用受体拮抗剂、三环类抗抑郁剂、某膜使用抗心律失常药、抗高血压药、钙元素离子拮抗药等，其药物代谢异常而使药效增强，时间变长，易产生副作用。 第二相反应的药物代谢多态性，以异烟肼和磺胺嘧啶为例，分为乙酰化快的类型和慢的类型，慢的乙酰化个体长时间服用水合肼和普鲁卡因会发生红斑狼疮综合征，服用异烟肼容易发生神经末梢病变(表39-5 )。 P450A1、P450A2是芳烃羟化酶(过去P448 )，激活某些致癌原，其遗传变异和某些癌症的易患性有关。(2)诱导和抑制压电石英药物酶催化剂；1、具有酶诱导作用的亲油性药物或外因性物

11、质(农药、毒物等)使肝内药物酶催化剂的合成显着增加，从而增加其他药物的代谢能力，称之为酶诱导。 形态学上有光面内质网的增殖和肥大。 目前已知至少有200多种药物和环境中的化学物质，具有酶诱导作用。 其中，众所周知的苯巴比妥、睡眠能力、睡眠能力、安眠药、保太松、苯妥英纳金属钍、利福平、饥饿激素、安徒生、666、滴滴涕、3-甲基胆碱、3，4 -苯等。 压电石英药物酶催化剂的诱导有时会引起化学性肝损伤和化学致癌。 环境中的杀虫剂、香烟的燃烧和烤牛肉等也可以诱导P450。表39-5遗传多态性与药物代谢代谢途径药物的例子人群中的频率酶碳氧化异奎宁、金丝雀、右旋甲碱、阿片肽白人5-10%P450D6(P4

12、50buf，P450db)碳氧化肾上腺受体拮抗剂、乙胺丁醇、托尔巴注音字工具白人4%P450C(P450meph、P450MP )乙酰化环是巴注音字工具土、异烟肼、磺胺嘧啶、咖啡因日本人的10%N-乙酰转换酶白人30-702 .具有酶催化剂抑制作用的药物通过抑制酶催化剂，延迟其他药物的代谢，增强或延长药物的作用，这就是对酶催化剂的抑制。 微粒体药物的酶催化剂专一性不高，多种药物成为同一酶体系的基质，可能发生不同药物之间对酶催化剂结合部位的竞争。 与药物酶催化剂亲和度低的药物，不仅其本身代谢速度慢，如果存在与药物酶催化剂亲和度高的药物，其对前者的竞争力也很低。 因此，一种药物或毒物被酶催化剂催化

13、后，对其他药物的作用产生影响。 保太松、俾斯麦陆战队员等抑制甲烷磺酰脲类的代谢，增强降血糖作用。 长期服用嘌呤醇及甲氧苄啶，是抑制酶催化剂的。 氯霉素能抑制甲烷磺酰脲类、苯妥英金属钍、俾斯麦陆战队员的代谢。(三)其他影响药物代谢的其他相关因素有年龄(新生儿、早产儿、老年)、性别、昼夜调节、营养状态、饥饿、宫内孕和内分泌等。这些个的主要原因可以说明为什么会出现不同个体的药效和副作用。三、肝脏药物排泄除了药物的生物转化，肝脏药物代谢的第二重要功能是从胆汁中排出药物。 通常，分子量超过400-500的化合物主要从胆汁直接排泄。 分子量不足300的物质进入血液，从肾脏排出。 胆汁排出的药物大多是初生相

14、和第二相生物转化后形成的结合代谢物，但是，未被改变或处于活性状态的药物也很少。 肝脏直接影响后者排泄能力的，利福平就是一例。 经由胆汁排出到肠道的结合代谢产物，具有高度的水溶性，难以从肠道吸收，与粪便一起排出体外。 但是，有些代谢物中，通过肠壁或细菌的水解作用酶催化剂(例如葡萄糖醛酸氰苷类酶催化剂)的作用，去除结合物，形成脂溶性，从肠粘膜吸收，进入门静脉系统，形成“肠肝循环”，延长药物作用时间。 肾功能下降时，肝脏排泄药物可能是重要的代偿手段。四、肝脏疾病对药物代谢的影响肝脏疾病时，肝脏的酶体系和耦合作用变化除影响药物代谢外，其他重要因素也影响药物代谢和血浓度，包括肝脏有效血流量、肝细胞药物摄

15、入和排出、有效肝细胞总数、门体血液分流、胆道开放状况、血浆蛋白浓度和药物吸收等。药物通过肝脏的总清除率(包括与肝组织的结合、肝脏代谢、胆汁排泄的速度)可以用药物出出进进肝脏的速度差来表示：药物清除率=QCA-QCvq表示肝血流量，CA和Cv分别表示出出进进于肝脏的血药浓度。 QCA表示药物进入肝脏的速度，QCA表示流出的速度。 药物肝脏清除速率与药物肝脏进入速率的关系是肝脏摄取比； ER )是指从门静脉(经口途径)通过肝脏去除药物的分数。 肝摄取比在0-1之间。 ER为0.5时，表示从门静脉进入肝脏的药物的一半被去除，其馀(1-ER )通过肝脏进入了大循环。 最近，肝脏清除率提出了更好地揭示肝

16、脏中药物清除与进入肝脏的药物浓度的关系，它指出单位时间内多少量(ml )的血浆所含药物被肝脏清除。肝脏去除率(C1H)=QER肝脏各种药物的摄取比不同，高摄取比药物(ER1.0 )肝脏的内在清除率(C1in1)高，血浆中的药物通过肝脏时几乎被清除，药物的肝脏清除率与有效的肝血流量几乎相等。 去除这种药物对血流量的影响很大，被称为流速限定性药物。 肝摄取比高的药物，受血浆蛋白结合的影响少，口服给药后的首次通过作用显着。 摄取比低(ER0.2 )的药物，肝脏内清除率低，受药物酶催化剂和结合酶体系影响大，血流量影响小，被称为能力限定药物。 此类药物受血浆蛋白键影响较大，首次通过作用不明显。由此可见，肝病时药物清除的变化复杂，与药物自身的理化特性有关。 一般来说，药物代谢和清除的影响与肝脏疾病的