阿尔兹海默病#严选优质

1、摘要：老年痴呆症(alzher s disease，AD)是老年慢性进行性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍为主要林爽症状。随着社会老年人口的增加、AD发病率的增加，对痴呆的国际研究也越来越深入，如下介绍了AD的相关概念、发病机制、诊断及治疗进展。关键词：阿尔茨海默病治疗剂阿尔茨海默病(老年痴呆，ad)是老年痴呆最常见的原因。1907年以德国精神和神经解剖学家A lo is Alzheimer命名。老年人常见的这种疾病是进行性认知障碍和记忆能力损伤为主的中枢神经系统退行性疾病。据调查，随着认知和记忆功能持续恶化，日常生活能力进行，出现了各种神经精神症状和行为障碍。老年多病，潜在疾病，经过缓慢，

2、不可逆转，临床智能损伤为主。主要病理特征是细胞外空间b-淀粉样蛋白沉积形成的老年性斑点，细胞内异常磷酸化t a u蛋白聚集形成的神经纤维缠结，神经突触连接的丧失。成语目前，AD已成为导致人类死亡的第四大疾病，严重影响着老年人的身体和心理健康和生活质量。在易感人群中，阿尔茨海默病会引起很多家庭社会问题，因此早期研究、早期预防和控制、大症状治疗具有重要意义。近年来随着老年人神经生化、生理学、药理学等方面的研究，对AD发病机制的研究和治疗也有了新的进展。1病因：AD的发病机制被认为是以下： 胆碱能假说。淀粉样蛋白()沉积；氧化应激和自由基损伤；炎症机制。其中淀粉样蛋白沉积被认为是更重要的发病因素。随

3、着分子生物学技术的渗透，对AD的分子机制也有了进一步的了解。以下是目前比较广为人知的AD的发病概述。1.1淀粉样蛋白()沉积1.1.1 淀粉样蛋白(-淀粉样蛋白，A)是硒化合物(SP)的主要成分，沉积可能是所有因素对AD的共同途径。据悉，A 的神经毒性作用已经是AD形成和发展的关键因素，其具体机制包括破坏细胞内Ca的正常状态，促进自由基的生成，减少k通道的功能，增加炎症细胞因子引起的炎症反应，激活补体系统，增加大脑兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等，A 引起的慢性炎症反应是介导神经细胞损伤的主要途径，在该机制中，老年性斑点周围的神经胶质细胞及其分泌产物起着主要作用。可用性a寡聚体是AD的病理

4、学基础之一，现在指a的是a单体沉积，没有什么毒性，也存在于正常老年人的大脑中，a单体通过胰岛素作用排出细胞外，a排出细胞外的老化，a排出细胞外。斑块不是疾病的原因，而是细胞外存在的垃圾。AD患者的a由于基因和环境作用，a单体的肽链结构发生变化，形成可溶性a寡糖。聚集在轴突上，影响突触传递和突触可塑性，激活小胶质细胞，引起炎症反应，与胆碱能神经元受体和胰岛素受体结合，或通过某种机制直接损伤线粒体功能。可溶性a寡糖是实际神经毒性物质，是AD的病理基础。1.1.2 T型(tau)微管结合蛋白和神经纤维缠结(NFT)AD的主要脑病理变化为NFT和SP，前者与AD林爽痴呆症状相关。NFT的主要成分是一对

5、双螺旋丝般的结构(PHF)，形成凝聚异常磷酸化的tau蛋白。如果tau蛋白发生高磷酸化、异常糖化、异常糖化及泛素蛋白化，tau蛋白就会失去对稳定微管的束缚，神经纤维退化，产生AD。tau蛋白的病理变化出现在AD的早期，由于大部分患者脑脊液中的tau蛋白在增加，因此定量测定脑脊液中的tau蛋白可能是AD早期诊断的有用指标。NFT的形成神经元纤维缠结主要与tau蛋白的异常高度磷酸化发生有关，病理上，某些蛋白激酶活性增强，或一种磷酸水解活性减弱，AD患者tau蛋白异常高磷酸化，自发聚集到phfs (paired helical filaments)形成NFTs期间，由于微管的畸变变性，营养物质不能正

6、常传递，神经元1.2胆碱能假说DEUTSCH等在20世纪70年代初期通过动物实验，发现了胆碱能与记忆的形成和储存有关的事实。在1976-1977年三次独立实验中，研究人员发现AD患者的新皮层和海马中乙酰化物胆碱(Ach)神田理江酶胆碱乙酰化物转移酶(Ach l)的活性下降。研究结果表明，AD患者对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶(ach)活性及Ach的合成、释放和胆碱摄取等各种胆碱能系统的功能有缺陷。从形态学上看，广告患者的纪宁神经核(NBM)神经元有严重的缺失和退行性变化(NBM是胆碱能神经元的主要分布区域)。1988年WH ITEHOU SE等使用放射自发展技术，AD患者大脑皮层尼古丁乙酰胆碱结

7、合部位数量明显减少。大脑基底核和前脑的胆碱能神经最容易受损，随着疾病的进行，大脑中90%的乙酰胆碱能神经元被破坏，减少程度与患者的认知能力下降有很大关系，提高大脑的Ach水平可以提高患者的记忆力和认知能力。1.3氧化应激与自由基损伤氧化压力随着体内自由基和氧化防御系统的不平衡发生，成为与衰老相关的各种退化疾病的重要病理生理基础。氧需要细胞代斯过程中产生的超氧自由基会损伤脑组织，促进脑细胞的老化和死亡。自由基还会破坏细胞染色体，扭曲21号染色体，引起AD。另一项研究表明，大脑中的微小胶质细胞可以与凝集相结合，释放自由基，吞噬()。正常情况下，只有少量凝集物质可以轻易地冷却去除，而胶质细胞在病态情

8、况下很难去除许多凝集组成的淀粉样蛋白(AP)。胶质细胞结合，不断释放自由基，试图清除AP，但过量释放自由基会损伤大脑，导致更多粘连，进而导致恶性循环。1.4炎症机制在广告进行中炎症反应的作用继续受到关注的AD患者的大脑中持续存在慢性炎症反应，可能成为其他病理特征形成和发展的原因。流行病学研究表明，长期服用郑智薰类固醇性消炎药(NSADs)的人，AD的发病率明显降低。AD患者的炎症反应可能是大脑的慢性炎症。AD患者没有急性炎症特有的肿胀热疼痛症状，但因为在AD患者的大脑中发现了急性反应蛋白和炎症性细胞因子。免疫学研究表明，大量补体存在于AD的病变内部，但正常血液循环中的补体没有通过血液脑屏障，病

9、变中存在的这种补体可能来自大脑。经发现，注射相关肽的AD动物模型诱导了微小胶质细胞的C3生成，表明该大脑中补体的来源主要是星形胶质细胞和微胶质细胞。激活的胶质细胞参与炎症反应，引起非特异性炎症细胞浸润，慢性炎症，损伤神经系统。这些细胞包括各种细胞因子、补体及其激活物质、IL- 1、IL- 3、IL- 6、肿瘤坏死因子、一氧化氮(NO)、单核细胞趋化因子等这种神经炎症反应是对沉积的正常免疫反应，对消除有重要作用。2治疗药物2.1 A分泌酶抑制剂痣是AD的特征性病理变化，其核心成分是大脑中的沉积。减少生成或促进分解是动物实验中已经证实的AD治疗的关键。这方面的治疗方法大部分处于动物实验阶段，部分已

10、进入二期及二期临床。包括： 分泌酶和分泌酶抑制剂； 絮凝抑制剂和分解促进剂；免疫治疗。主要包括减少分泌酶抑制剂(betas-secretase inhibitors)和分泌酶抑制剂(gamma-secretase inhibitors)等a生成制剂。增加胰岛素受体光敏剂(rosiglitazone，rosiglitazone)等a分解剂。低聚糖絮凝剂减少，抑制a增粘剂如免疫治疗剂，疫苗和金属作用剂。2.2谷氨酸受体阻断剂谷氨酸能量系统与学习和记忆相关，是除胆碱能系统外的另一个广告治疗对象。动物实验表明，兴奋性谷氨酸可以通过神经递质系统死于神经元兴奋性中毒，形成AD病理等老化盘和神经源纤维缠结。

11、因此，阻断谷氨酸受体对神经元有保护作用。盐酸美金刚是2003年经FDA批准的中等程度的友好、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。突触间谷氨酸盐水平上升时发生的NMDA受体的病理活性被阻断，但对生理作用没有太大影响，因此可以防止神经细胞功能障碍，在生理水平上谷氨酸能恢复神经元的传递。直接刺激多巴胺受体，促进多巴胺的释放。该产品经口服吸收良好，可以自由通过血脑屏障，主要由肾脏清除可以损伤或诱导CYP酶，药物之间的相互作用很小。必须指出，美金刚是欧洲和美国两种能够治疗重症患者AD等各种重症病例的药物之一(另一种药物是多奈皮制)，使用时从低剂量逐渐增加到治疗量。2.3胆碱能抑制剂中枢

12、胆碱能系统与学习和记忆密切相关，乙酰胆碱是促进学习和记忆的神经递质。胆碱能神经元的退化是引起痴呆的重要病理因素。促进胆碱能酶的认识知道的作用主要由三种方法组成，即注射乙酰胆碱前体，直接增加可用的乙酰胆碱浓度。为了阻断乙酰胆碱分解，通过胆碱酯酶抑制剂间接增加乙酰胆碱浓度。通过突触后受体激动剂激活突触后胆碱能受体。由于氯化胆碱和卵磷脂的第一途径不理想，第三途径的药物还在开发中，目前胆碱酯酶抑制剂正在临床上使用。目前临床用于AD治疗的主要药物包括多奈哌齐(dodes il，arises pt)、卡瓦汀(rivastigmine，Exelon)、加兰他明(galantamine，Reminyl)和司托辛a。#2.4抗氧化剂神经细胞膜含有很多容易氧化的多聚不饱和脂肪酸。在老化过程中，脑组织的物质和能量代斯异常产生了很多自由基，损害了线粒体，成为AD的重要因素，抗氧化剂和自由基清除剂保护神经细胞免受-淀粉样蛋白(aa)的神经毒性效应。用于AD治疗的抗氧化剂主要是维生素e和丝氨酸。2.5抗炎药物由于广告患者的大脑中有微胶质增生，炎症免疫反应的变化可能导致神经毒性、神经细胞变形、痴呆的林爽症状等()。因此，他们主张使用郑智薰类固醇消炎