药理学第6-7章.ppt

1、第六章 胆碱受体激动药,Cholinoceptor Agonists,刘瑞丽 E-mail：,掌握 : 1.毛果芸香碱的药理作用、临床应用； 2.新斯的明的药理作用、临床应用。 熟悉: 1.乙酰胆碱的药理作用； 2.毒扁豆碱的药理作用； 3.有机磷农药的中毒症状及解救。,课时目标,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可与胆碱受体结合，并激动受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药 胆碱酯类：乙酰胆碱 生物碱类：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药,一、乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) Ach为胆碱能神经递质，作用广泛，选择性差，化学性质不稳定，易被Ac

2、hE迅速水解失效。 脂溶性低，口服无效，不易透过血脑屏障。,第一节 M胆碱受体激动药,1.M样作用 （1）心血管系统 ：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（2）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌； （3）其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,1.M样作用 （1）心血管系统 ：血管扩张；减慢心率；减慢房室结和浦肯野纤维传导；减弱心肌收缩力,（2）胃肠道、泌尿道：兴奋平滑肌； （3）其他：腺体分泌增加；缩瞳；支气管收缩。,药理作用,Autonomic Parasympathetic NS,Genitalia,Bladder,Large Intestines,Kid

3、ney,Bile Ducts Gallbladder,Small Intestines,Stomach,Bronchi/Bronchial Glands,SA & AV Node,Sphincter Muscle of Iris Ciliary Muscle,Lacrimal Gland,Submaxillary & Sublingual Glands,Parotid Gland,腮腺,舌下腺、颌下腺,泪腺,虹膜括约肌 睫状肌,支气管/支气管腺,胃,小肠,胆囊,2.N样作用 （1）激动NN受体：神经节兴奋； 胃肠道、膀胱平滑肌和腺体以胆碱能神经支配占优势； 心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优

4、势。 （2）激动NM受体：骨骼肌收缩。,药理作用,骨骼肌,运动,交感,副交感,平滑肌,心脏,腺体,心脏、血管、平滑肌,汗腺,血循环,肾上腺髓质,Ach,NA,Ad,NA,醋甲胆碱(methacholine) 特点 水解速度慢，作用时间较ACh长 对M胆碱受体有相对选择性 心血管系统作用明显 用途 口腔黏膜干燥症,二、合成的胆碱酯类药物和天然拟胆碱生物碱,卡巴胆碱 (carbachol) 特点 不易被AChE水解，作用时间长 选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用 对膀胱和肠道作用明显 用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）。,包括三种天然生物碱 毒蕈碱、毛果

5、芸香碱、槟榔碱,生物碱类,为从南美洲灌木 毛果芸香属植物叶 子中提取的生物碱.,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 房水产生及回流 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚，视远物模糊，称调节痉挛。,房水回流通路,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌

6、上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 房水产生及回流 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，远距离物体不能成像在视网膜上，此时，视近物清楚,视远物模糊，称调节痉挛。,悬韧带 松弛,晶状体 变凸,睫状体收缩,调节于视近物清楚,2.对腺体作用 皮下注射1015 mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,1.治疗青光眼 是青光眼（闭角型）首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔粘膜干燥症 口服增加唾液腺的分泌，可治疗头颈部

7、放疗后的口腔干燥。,临床应用,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意事项 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟草(tobacco)中提取的液态生物碱。具有毒理学意义，无临床实用价值。 小剂量兴奋、大剂量持续抑制N受体。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第二节 N胆碱受体激动药,第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,刘瑞丽 E-mail：,胆碱能神经的突触传递,胆碱,Na+,AcCoA,Ca2+,Ca2+,胆碱,乙酸,AChE,ACh

8、,胆 碱 酯 酶,乙酰胆碱酯酶（AChE） 真性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶 在肝脏合成，主要存在于血浆，水解乙酰胆碱的作用弱，但可水解其他胆碱酯类。,主要存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。 水解乙酰胆碱，专一性强。 1个酶分子可在1分钟内水解6105分子乙酰胆碱,第一节 胆碱酯酶,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,体内过程： 1口服吸收少； 2不易透过血脑屏障，CNS作用不明显； 3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。,新斯的明 （neostigmine）,第二节 抗胆碱酯酶药 一、可逆性抗胆碱酯酶药,（1）对骨骼肌兴奋作用强 A 抑制 AChE，使受体附近 ACh 增加。 B 直接激动

9、骨骼肌细胞上的 N2受体。 C 促使运动神经末梢释放 ACh。 （2）对胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌也有较强兴奋作 用。 （3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。,药理作用,1.重症肌无力。 2.腹气胀和尿潴留。 3.阵发性室上性心动过速。 4.非除极化肌松药过量中毒的解救。,临床应用,1.胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无 力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大 所致。表现为出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、心动过缓、肌无力等。 2.禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气 管哮喘病人。,不良反应,1.使用新斯的明时，心率应不低于80次/分。 2.有吞咽困难

10、者，避免口服给药； 3.密切观察用药反应，及时调整用量； 4.若出现胆碱能危象，及时停药并治疗。,注意事项,毒扁豆碱 （physostigmine),又称依色林，是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。,毒扁豆碱 （physostigmine),药理作用,可逆性抑制AChE，间接拟ACh作用（N，M 样作用）。 对腺体分泌、心脏、胃肠道、膀胱平滑肌及骨骼肌作用明显。,毒扁豆碱 （physostigmine),临床应用 主要 外用于青光眼（0.25%滴眼液） 毒扁豆碱滴眼后易透过角膜，能缩小瞳孔，降低眼内

11、压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。现主要局部用于治疗青光眼。 本品毒性较大，滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。,1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2.作用快、强、持久，可维持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，可引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑 屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大， 全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,作用特点,毒扁豆碱、毛果芸香碱治疗青光眼比较,有机磷酸酯类,农用杀虫剂：甲拌磷(3911)、内吸磷(1

12、059)、对硫磷(1605)、 DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫、DFP（异氟磷）等。 战争毒气：Sarin, Tabun 等,二、非可逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类与AchE结合牢固，生成难以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积。,1.有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降。 2.有机磷酸酯类抗 AchE作用强而持久，AchE在几分钟内或几个小时内就“老化”。,（一）中毒机制,1.轻度中毒者（M 样症状为主） （1）眼：瞳孔缩小。 （2）腺体分泌增加。 支气管平滑肌痉挛 （3）呼吸困难： 呼吸道腺体分泌增加 严重病人可出现肺水肿 （4）消化道

13、症状 （5）泌尿道症状 （6）心血管系统：心动过缓，血压下降,（二）中毒症状,2.中度中毒者（同时出现M、N 样症状） M样症状同上 N 样症状 （1）骨骼肌：肌束震颤 （2）神经节兴奋：心动过速、血压升高,3.重度中毒：除M、N 样症状外，出现中枢神经系统症状。 中枢症状（先兴奋，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心 血管功能障碍。,1.预防为主 2.急性中毒的治疗 （ 1）清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性

14、。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,（三）中毒的防治,（2）对症治疗减轻中毒症状：吸氧、补液、人工呼吸等；及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。 M受体阻断药-阿托品 a 阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征； b 也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒； c大剂量阿托品还能阻断神经节的N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。,4 由于阿托品不能阻断N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。 （3）使用胆碱酯酶复活药恢复胆碱酯酶的活性。,氯解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）,一、药理作用 1.复活AchE 解磷定 + 磷酰化AchE,磷酰化AchE与解磷定复合物,磷酰化解磷定 + 复活的AchE,第三节 胆碱酯酶复活药,2.与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除； 3.用药后能迅速缓解肌束震颤； 4.对体内堆积的Ach无效，必须与阿托品合用； 5.作用快、维持时