药剂学第六章半固体制剂软膏、栓剂

1、,第六章 半固体制剂,教学内容,第一节 软膏剂 第二节 眼膏剂 第三节 凝胶剂 第四节 栓 剂,第一节 软膏剂,一、概述 （一）定义 、特点和分类 软膏剂(ointments)：指药物与适宜基质制成的均匀的具有一定稠度的半固体外用制剂。 软膏剂具有热敏性和触变性的特点。 热敏性反映遇热熔化而流动，触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。,分类：按分散系统可分为三类：即溶液型、混悬型、乳剂型。 按基质的性质和特殊用途可分为： 油膏剂（ointment）、 乳膏剂（creams）、凝胶剂（gel）、糊剂（pasta）、 眼膏剂等,溶液型软膏剂：药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中

2、制成的软膏剂。 混悬型软膏剂：药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。 乳剂型软膏剂：药物溶解或分散于乳剂型基质形成的均匀的半固体制剂。 油膏剂：以油脂性基质如凡士林、羊毛脂等油脂性基质制备的软膏剂。,凝胶剂：药物与能形成凝胶的辅料制成的软膏剂 。 糊剂：是指含有大量的固体粉末（一般在25以 上）均匀分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。 眼膏剂：由药物与适宜基质均匀混合制成的无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。,（二）软膏剂的处方前研究工作,（1）活性成分的稳定性； （2）附加剂的稳定性； （3）流变性、稠度、粘性和挤出性能； （4）水分及其他挥发性成分的损失； （5）物理外观变化、均匀

3、性及分散相的颗粒大小及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等； （6）pH值； （7）微生物等。,（三）软膏剂应具备下列质量要求：,1.根据药物性质和疗效选择适宜基质。 2. 基质应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性。 3.根据需要可加入保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂及透皮促进剂等。 4.基质并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。,.5. 软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象。 6. 除另有规定外应避光密闭保存。 7. 用于大面积烧伤时，软膏剂应绝对无菌。眼膏剂需无菌下配制。,二、软膏剂的基质,基质(bases) 是软膏剂形成

4、和发挥药效的重要组成部分。 软膏剂的基质要求： 润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； 易洗除，不污染衣服。,常用的基质主要有：, 油脂性基质； 乳剂型基质； 水溶性基质。,（一）油脂性基质,油脂性基质： 动植物油脂、 类脂、 烃类、 硅酮类等疏水性物质。,特点：润滑、无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用(皮肤吸收保持水分的能力)，对皮肤有保护、软化作用，不易长菌，适用于表皮增厚、角化、皲裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。但其油腻性及疏水性大，造成药物释放性能差，不易用

5、水洗涤等缺点，故不适用于有渗出液的皮肤损伤，主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。为克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。,1. 烃类,烃类系指从石油蒸馏后得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。 （1）凡士林(vaselin) 又称软石蜡(soft paraffin)，由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为3860，有黄、白两种。 本品性质稳定，无臭味，无毒、无刺激性，不会酸败，能与多种药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。可单独用作基质。 凡士林仅能吸收5的水，不适宜急性而且有多量渗出液的患处。,凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可增加其吸水性能。

6、如加入15羊毛脂可吸收水分达50。 吸水性能可用水值表示，水值指常温下每100g基质所能吸收水的克数。,（2）石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为5065，用于调节软膏的稠度。 液体石蜡为液体饱和烃，主要用于调节软膏稠度（与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度），也可用于其他类型基质的油相。,2. 类脂类,类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。 常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。,（1）羊毛脂(lanolin

7、，wool fat),为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为3642，羊毛脂含水量低于0.25（无水羊毛脂），有良好吸水性，可吸收约2倍其重量的水分，形成W/O型乳剂基质。 为取用方便常吸收30%的水分，以改善粘稠度，称为含水羊毛脂。 羊毛脂类似皮肤脂质，利于药物透皮吸收，由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。,（2）蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti),蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为6267； 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为4250。 蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定

8、的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。 蜂蜡与石蜡均不易酸败。,（3）二甲基硅油(dimethicone)（硅油、硅酮）,系有机硅氧化物聚合物，为不同分子量聚二甲基硅氧烷总称 。 为无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大。在应用温度范围内(40150)粘度变化极小。 对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。 具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。不妨碍皮肤的正常功能，不污染衣物，为较理想的疏水性基质。,不溶于水，在非极性溶剂中易溶，能与羊毛脂、硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、聚山梨

9、酯类、山梨坦类等混合。常用于乳膏中作润滑剂，最大用量1030。 常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀，也可制成乳剂型基质应用。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。 对药物的释放与穿透皮肤的性能较凡士林、羊毛脂快。,（二）乳剂型基质,乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳剂，在室温下成为半固体基质。 乳剂型基质分为W/O型和O/W型两类。W/O型乳剂基质被称为“冷霜”。O/W型乳剂基质被称为 “雪花膏”。,冷霜也称香脂或护肤霜，多为油包水型乳状液，最早的冷霜是用1份蜂蜡，4份橄榄油和部分玫瑰水溶液制成的，限于当时（公元

10、100200年）的条件，制得的乳状液不够稳定，涂于皮肤上便有水分离出来，水分蒸发吸热，使皮肤有凉爽的感觉，因此而有冷霜的名称。,乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型乳剂基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快，但是，当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病，如湿润性湿疹时，其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。通常乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。,O/W型基质常需加入防腐剂（尼泊金酯类、氯甲酚等），保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为520 ）。遇水不稳定的药物不宜用乳

11、剂型基质制备软膏。 乳剂型基质常用的油相：硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪酸，可加入液状石蜡、凡士林或植物油调节稠度。 乳剂型基质常用的乳化剂：皂类、月桂醇硫酸钠、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类等。,乳剂型基质常用的乳化剂：,1. 皂类 ：一价皂、多价皂等 （1）一价皂 ：系用钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用生成的一价新生皂， HLB值1518， 降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，为O/W型乳化剂，与水相、油相混合形成O/W型乳剂基质。但油相过多时可转为W/O基质。 硬脂酸是最常用的脂肪酸，其中的一部分与碱发生反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸作为油相

12、被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。涂于皮肤上，在水分蒸发后留有一层硬脂酸膜起保护作用。,一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增，但在18以上乳化能力又降低。 此类基质易被酸、碱、钙、镁、铝等离子或电解质破坏，不宜与酸性或强碱性药物配伍。一价皂为阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍。,含有机铵皂的乳剂型基质：,处方1 硬脂酸 100g 蓖麻油 (调节稠度) 100g 液体石蜡(调节稠度) 100g 三乙醇胺 8g 甘油(保湿剂) 40g 羟苯乙酯(防腐剂) 0.8g 蒸馏水 452g,处方2 硬脂酸 120g 单硬脂酸甘油酯 (辅助乳化剂、稳定剂) 30g

13、液体石蜡 (调节稠度) 60g 羊毛脂 (增加吸水性和穿透性) 50g 凡士林 (调节稠度) 10 g 三乙醇胺 4 g 甘油 (保湿剂) 50 g 尼泊金乙酯 (防腐剂) 1 g 蒸馏水加至 325 g,制法 将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、羊毛脂、凡士林在水浴(7580)中加热使熔化。另取三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，边加边搅直至乳化完全，放冷即得。,注解处方中三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，其pH为8，HLB值为12，l份三乙醇胺可以中和1.9份硬脂酸。三乙醇铵皂的耐酸和耐电解质性能比一般碱金属皂好，能制成稳定的和细腻的并带有光泽的O/

14、W乳剂型基质，广泛用作软膏的乳化剂。未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。羊毛脂可增加油相的吸水性和药物的穿透性。液状石蜡和凡士林用来调节基质的稠度，增加润滑性。单硬脂酸甘油酯能增加油相的吸水能力，在O/W型乳剂基质中作辅助乳化剂，增加乳剂的稳定性。尼泊金乙酯为防腐剂。,（2）多价皂 由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等。HLB值6，是W/O型乳化剂 。 多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。 多价皂较易形成，且油相比例大，粘滞度高于水相，故形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。,

15、含有多价皂的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡(调节稠度) 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝(乳化剂) 10g 氢氧化钙 1g 羟苯乙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水 401.5g,2. 脂肪醇硫酸（酯）钠类,常用十二烷基硫酸（酯）钠 (sodium lauryl sulfate) ，又名月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。常用量0.52%。能与肥皂、碱类、钙、镁离子配伍，但与阳离子表面活性剂及阳离子药物如盐酸本海拉明、盐酸普鲁卡因等配伍后，基质即被破坏，适宜pH67，不应小于4或大于8。 常与其他W/

16、O型乳化剂合用调整适当HLB值，常用的辅助乳化剂有十六醇及十八醇等。,含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：,处方 硬脂醇(油相，辅助乳化)220g 十二烷基硫酸钠 (乳化剂)15g 白凡士林 (油相) 250g 羟苯甲酯(防腐剂) 0.25g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 丙二醇(保湿剂） 120g 蒸馏水加至 1000g,3. 高级脂肪醇及多元醇酯类,（1）十六醇及十八醇 十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点4550；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点5660，为弱的W/O型乳化剂，均不溶于水，但有一定的吸水能力，与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，

17、吸水后形成W/O型乳剂基质。十六醇及十八醇用于O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性和稠度。 在新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。,（2）硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 即单、双硬脂酸甘油酯的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。 本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与一价皂或月桂醇硫酸钠等较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。,含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质：,处方 硬脂酸甘油酯 (油相

18、) 35g 硬脂酸 120g 白凡士林 (油相) 10g 羊毛脂 (油相) 50g 三乙醇胺 4ml 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 制法 将油相成分 (即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，凡士林、羊毛脂)与水相成分 (三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)分别加热至80 将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成O/W型乳剂基质。,（3）脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.38.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.516.7之间，为O/W型乳化剂。 非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜、皮肤的刺激性小，并能与酸性药物或

19、电介质配伍。吐温类与碱、金属盐类、酚类及鞣酸均有配伍变化；吐温还可以降低某些防腐剂的活性，如对羟基苯甲酸酯类、洁尔灭类、苯甲酸类，但可适当增加防腐剂的用量予以克服。,非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、氯己定碘、氯甲酚等，用量约0.2%。 各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。,含聚山梨酯类的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇(增稠剂)60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 甘油 100g 山梨酸 2g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状

20、石蜡及白凡士林)与水相成分 (聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分别加热至80 ，将油相加入水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。 注解 处方中聚山梨酯80为主要乳化剂 (O/W型)， 油酸山梨坦 (Span80)为反型乳化剂 (W/O型)， 以调节适宜的 HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。,含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质：,处方 单硬脂酸甘油酯120g 蜂蜡 50g 石蜡 50g 白凡士林 50g 液状石蜡 250g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯80 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分

21、(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分 (聚山梨酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80将水相加入到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。 注解 处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯 80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用。单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，单硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。,4. 聚氧乙烯醚的衍生物类,（1）平平加O (perrgol O) 即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为

22、15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。,含平平加O的乳化型基质：,处方 平平加O 25-40g 十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至1000g,制法 将油相成分(十六醇，液状石蜡及凡士林)与水相成分(平平加O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热至80，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即得。 注解 其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的乳剂型基质，如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔软剂SG(硬脂酸聚氧

23、乙烯酯)等配合制得较好的乳剂型基质。,（2）乳化剂OP 以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5，可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。 本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%10%。 本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。,含乳化剂OP的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 114g 蓖麻油 100g 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8ml 乳化剂OP 3ml 羟苯乙酯 1g 甘油 160ml 蒸馏水 500ml 制法 将油相

24、(硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡)与水相（甘油、乳化剂OP、三乙醇胺及蒸馏水)分别加热至80。将油，水两相逐渐混合。搅拌至冷凝，即得O/W型乳剂型基质。,（三）水溶性基质,由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质，因此也属于凝胶基质。 优点：释放药物较快，无油腻性，易涂展，对皮肤及粘膜无刺激性，能与水溶液混合并吸收组织渗出液，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除。,缺点：润滑性较差。本类基质中须加保湿剂及防腐剂。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。

25、,目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。 聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。 分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。,药剂中常用的PEG平均分子量在3006000。 PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。 固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。,目前常见的天然水溶性基质主要是： 甘油明胶 系由甘油 （1030）、 明胶（13）加水至100，加热制成。本品温热后易涂布

26、，涂后能形成一层保护膜，因本身有弹性，故在使用时较舒适。,纤维素衍生物类 常用的有甲基纤维素(MC)及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。 制成水溶性基质均需加适量防腐剂，但MC能与尼泊金类形成复合物，而CMC-Na无禁忌。前者常加硝酸苯汞、苯甲醇、三氯叔丁醇等防腐。 CMC-Na是阴离子型化合物，遇酸及汞、铁、锌等重金属离子可生成不溶性物，与阳离子型药物配伍也可产生沉淀并使药效下降。MC与氯甲酚，雷琐辛，鞣酸及硝酸银有禁忌。,含聚乙二醇的水溶性基质：,处方 聚乙二醇3350400g 聚乙二醇400600g 制法将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65，搅拌至冷凝，即得。 若需较硬基质，则可取等量

27、混合后制备。 若药物为水溶液(6%25%的量)，则可用3050g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。,三、软膏剂的附加剂,常用的附加剂主要有抗氧剂、防腐剂等。 （一）抗氧剂 主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 常用的抗氧剂分为三种： （1）第一种是抗氧剂，能与自由基反应，抑制氧化反应。 如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。,（2）第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。 如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。 （3）第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应

28、，从而加强抗氧剂作用。 如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。,（二）防腐剂（抑菌剂）,1. 抑菌剂的要求： 和处方中组成药物没有配伍禁忌； 有热稳定性； 在较长的贮藏时间及使用环境中稳定； 对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。,2. 软膏剂中常用的抑菌剂,（1）醇类，使用浓度7%。 如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。 （2）酸类，使用浓度0.10.2%。 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 （3）芳香酸类，使用浓度0.0010.002%。 如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。 （4）汞化物类 如醋酸苯汞、

29、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。,（5）酚类，使用浓度0.10.2%。 如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。 （6）酯类，使用浓度0.010.5%。 如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。 （7）季胺盐类，使用浓度0.002 0.01%。 如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。 （8）其他类，使用浓度0.0020.01%。 如葡萄糖酸洗必泰。,四、软膏剂的制备及举例,软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。软膏剂的制备方法分为三种：研磨法、熔融法和乳化法。溶液型或混悬型软膏采用研磨法和熔融法，乳剂型软膏剂采用乳化

30、法。 乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。,制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。,（一）制备方法及设备,油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。 1. 研磨法 （软膏板、乳钵） 主要用于半固体油脂性基质的软膏制备。此法适用于小量软膏的制备。混入基质中的药物常是不溶于基质的。 方法是先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀，直到制成的软膏涂于皮肤上无颗粒感。,2. 熔融法 主要用于由熔

31、点较高的组分组成、常温下不能均匀混合的软膏基质。此法适用于大量软膏的制备。 方法是先将熔点最高的基质加热熔化，然后将其余基质依熔点高低顺序逐一加入，待全部基质熔化后，再加入药物（能溶者）， 搅匀并至冷凝。含不溶性药物粉末的软膏经一般搅拌、混合后尚难制成均匀细腻的产品，可通过研磨机进一步研磨使之细腻均匀。,3. 乳化法 乳化法是专门用于制备乳剂型基质软膏剂的方法。将处方中油脂性和油溶性组分一并加热熔化，作为油相，保持油相温度在80左右；另将水溶性组分溶于水，并加热至与油相相同温度，或略高于油相温度，油、水两相混合，不断搅拌，直至乳化完成并冷凝。,乳化法中油、水两相的混合方法： 两相同时掺和，适用

32、于连续的或大批量的操作。 分散相加到连续相中，适用于含小体积分散相的乳剂系统。 连续相加到分散相中，适用于多数乳剂系统，在混合过程中可引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散相粒子 。,（二）药物加入的一般方法,（1）药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为 75m以下)。 若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。,（2）药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。,（3）药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基

33、质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。,（4）具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(如鱼石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。 若药物有共熔性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共熔再与基质混合。,（5）中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。 固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。,（三）举例,1. 水杨酸乳膏 处方 水杨酸 50g 硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 100g 白凡士林 120g 液状石蜡 100g 甘油 120g 十二烷基硫酸钠10g 羟

34、苯乙酯 1g 蒸馏水 480ml,制法 将水杨酸研细后通过60目筛，备用。 取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至90，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。 本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。,五、软膏剂的质量检查,包括：药物的含量，软膏剂的性状，刺激性，稳定性等的检测以及软膏中药物释放，吸收的评定。,（一）主药含量测定,软膏剂采用适宜的溶媒将药物从基质中溶解提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量

35、测定的干扰和影响，以及如何将药物从基质中准确提取出来，可通过空白试验和加样回收试验来考察。,（二）物理性质的检测,1. 熔程 一般软膏以接近凡士林的熔程(3860)为宜。按照药典方法测定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清楚，需取数次平均值来测定。,2. 粘度和稠度 牛顿流体（如液体石蜡、硅油等）以其单纯粘度即能说明其流动性质；而非牛顿流体（如凡士林等）除粘度外，尚有稠度。 测定其粘度可控制质量。软膏剂多属非牛顿流体，除粘度外，常需测定稠度，可用插度计（Penetrometer）测定，插度计插入样品以0.1mm的深度为一单位，称为插入度。一般稠度大的样品插入度小，稠度小的样品插入度大。

36、例如凡土林的插人度在0时不得小于100，在37时不得大于300；O/W型乳剂基质的插入度(25）多在200300之间较适宜。 粘度测定常用的有旋转粘度计、落球粘度计等。,（三）刺激性,软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。 药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱度近似中性。 测定方法：皮肤、粘膜刺激（家兔法）；贴敷法。,用于皮肤的软膏，则在兔背上剃去毛约2.54 cm2，休息24 h，使剃毛引起的刺激反应恢复正常后，取0.5 g软膏均匀涂布于剃毛部位形成薄层，24 h后观察皮肤有无发红、起疹

37、、水泡等现象，并用空白基质作对照。 用于黏膜者，在家兔眼黏膜上涂敷上0.25 g软膏，起初2 h每0.5 h观察一次，24 h后再观察一次，若无黏膜充血、流泪、羞明及骚动不安等现象，说明对眼无刺激性或刺激性甚微。对人体皮肤做刺激性试验时，将软膏涂敷手臂或在大腿内侧等柔软的皮肤面上，24 h后观察涂敷部位的皮肤有何反应。,（四）稳定性,根据药典有关稳定性的规定，软膏剂应进行粒度、 装量、无菌、微生物限度 等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求。,（五）药物释放度及吸收的测定方法,1. 释放度的检查方法 （1）表玻片法(watch glass method)； （2）渗析池法(dialysi

38、s cell method)； （3）圆盘法(disk assemble method)等。,2. 体外试验法 （1）离体皮肤法； （2）凝胶扩散法； （3）半透膜扩散法； （4）微生物法等。 3. 体内试验法：将软膏涂于人体或动物的皮肤上，经一定时间后进行测定。,第二节 眼膏剂,（一）定义 眼膏剂(eye ointments)：指药物与适宜基质均匀混合，制成无菌或混悬型膏状的眼用半固体制剂。 特点：与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦等。 （二）眼膏剂基质 常用基质：凡土林、液状石蜡和羊毛脂的混合物，其用量比例为8:1:1 。,根据气温高低可适当增减液体石蜡的量，使其熔点与体温

39、接近。,羊毛脂有表面活性作用、有较强的吸水性和粘附性，使眼膏与泪液易混合，并易附着于眼结膜上，基质中药物易穿透眼膜。,（三） 眼膏剂的制备,制备方法与软膏剂基本相同，但必须在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。基质应融化后滤过，并经150干热灭菌至少1-2小时。所用容器与包装材料均应严格灭菌，避免染菌而导致眼睛感染。 眼膏剂中所用的药物，能溶于基质或基质组分者可制成溶液型眼膏剂；不溶性药物应先研成极细粉末，并通过九号筛，将药粉与少量基质或液状石蜡研成糊状，再与基质混合制成混悬型眼膏剂。,（三） 眼膏剂生产与储藏期间均应符合下列有关规定：,1.眼膏剂的基质应融化后滤过，并经150灭菌至少1

40、小时。 不溶性药物应制成极细粉。 2.所用的器具、容器等用适宜的方法清洁、灭菌。 3.眼膏剂还应符合相应剂型制剂通则项下的有关规定。 4.眼膏剂的含量均匀度等应符合要求。 5.眼膏剂应避光密封贮存。 6.眼膏剂在启用后最多可使用4周。,（四）眼膏剂质量检查,粒度、装量、 金属性异物、致病菌等 按药典法检查。,第三节 凝胶剂,一、概述 凝胶剂系指药物与能形成凝胶辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。乳状液型凝胶又称乳胶剂。 由天然高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。 凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。 双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，

41、如氢氧化铝凝胶。也称混悬型凝胶剂。,局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又可分为水性凝胶和油性凝胶。 水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇制成。 油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。 临床上应用较多的主要是水性凝胶。,二、水性凝胶基质,水性凝胶基质大部分在水中溶胀形成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。 特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。 缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。,1. 卡波姆(

42、carbomer),系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有很强的引湿性。 商品名为卡波普 (carpol)，按粘度分为934、940、941等规格。 1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低。 在pH611有最大的粘度和稠度。 本品制成的基质无油腻感，涂用润滑舒适。 避免于盐类、碱土金属离子及阳离子聚合物、强酸等配伍。,2. 纤维素衍生物,常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，常用浓度26%。 本类基质常需加入约1015%的甘油作保湿剂；加0.20.5%的羟苯乙酯作防腐剂。,MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH212时均稳定。 CMC-Na可水溶，在pH10时

43、粘度显著降低。 在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMC-Na形成不溶性沉淀物。,三、水凝胶剂的制备及处方举例,水凝胶剂的一般制法： （1）水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。 （2）水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细、分散，再混于基质中搅匀即得。,第四节 栓 剂,一、概述 （一）定义 栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质混合制成、专供腔道给药的一种固体制剂。 栓剂亦称“坐药”或塞剂，在古代东汉张仲景的伤寒论中早有栓剂

44、应用记载。 国外则在公元16世纪始有记载，当时仅以发挥局部疗效为目的。自1950年研究发现直肠给药能起全身作用，其应用从治疗局部疾患扩大为全身的治疗作用。,发展至今，栓剂在剂型研究、制剂生产中已占有重要位置。 大多数栓剂直肠给药后达峰时间快、吸收完全、血药浓度高、不刺激胃肠道、无肝脏首过效应和对肝脏损伤、在全身疾病治疗及局部疾病治疗中都有一般口服药物所无法比拟的优势，具有较大的发展前途。,（二）栓剂的分类,1. 按其作用分类： （1）腔道起局部作用的，如起滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用，例如甘油栓、蛇黄栓、紫珠草栓等。 （2）起全身作用，如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗

45、菌等作用，例如吗啡栓、苯巴比妥钠栓及氨哮素栓等。 所以栓剂给药除治疗局部疾病外，也是起全身作用的重要途径之一。,2. 按其应用部位分类：,（1）肛门栓，其形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易压入直肠内。 （2）阴道栓，其形状有球形、卵形、鸭嘴形等，其中以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大。,（三）栓剂给药的特点,栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点： 药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性； 对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激； 药物直肠吸收，有5070的药物不通过肝脏直接进入血液循环，不受首过效应影响； 直肠吸收比口服吸收有

46、规律，干扰因素少； 不能或不愿服药的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。 栓剂的作用时间比一般口服片剂长。,如氨哮素片，口服23h达峰浓度，维持56h；而氨哮素栓剂30min已达峰浓度，维持824h 。,栓剂给药的主要缺点： 使用不如口服方便； 栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高； 生产效率低。,二、 栓剂的处方组成,（一）药物 栓剂中的药物加入后可溶于基质也可混悬于基质中。 供制栓剂用的固体药物，应先制成细粉，并全部通过六号筛。 （二）基质 1. 栓剂基质的要求, 体外，室温应具有适宜硬度与韧性，进入腔道时不变形，不破碎；在体温下易软化、融化、能与体液混合或溶于

47、体液。 具有润湿或乳化能力，水值较高，能混入较多的水。 不因晶型的转化而影响栓剂的成型和质量。 熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200245间，碘价低于7 。 适用于冷压法及热熔法制备栓剂，在冷凝时收缩性强，易于脱模而不需加润滑剂。,目前，尚没有一种基质能完全满足上述需要，且在加入药物后，符合基质要求的性能常常会发生改变，但作为一个具体的栓剂基质，其规格应包括：来源及化学组成；熔点；固化点（指基质在栓模中冷却固化时的温度）；皂化价；酸价；碘价；水值。 2. 栓剂基质分类 油脂性基质 水溶性基质,3. 油脂性基质,（1）可可豆脂(cocoa butter) 系

48、梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。 主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2% 。 有、 、 四种晶型，其中以 型最稳定，熔点为34。,有些药物如樟脑、挥发油、冰片、水合氯醛、苯酚等能使可可豆脂熔点降低，可加入适量的蜂蜡、鲸蜡等提高熔点。蜂蜡用量一般在36。 可可豆脂吸水量少（每100g约吸收2030g水），加入乳化剂可使吸水量大大增加。加入2胆甾醇或510羊毛脂，制成W/O型乳化剂基质，可乳化1020的水溶液；加入卵磷脂、吐温类等亲水性乳化剂制成O/W型乳化

49、剂基质，可乳化25的水溶液。乳化基质中药物释放更快。,（2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯 系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。 国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。,4. 水溶性基质,（1）甘油明胶(gelatin glycerin) 系将明胶、甘油、水按一定的比例（通常为10:20:70）在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。 具有较好的弹性，不易折断，且在体温

50、下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。 本品多用于阴道栓剂基质。 凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。,（2）聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) 系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。 本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。 PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。 常将不同分子量PEG混合加热，熔融，可得到理想稠度及特性的栓剂基质。,PEG1000 96+ PEG4000 4 ，此基质熔点较低，适于

51、需快速崩解的药物制成栓剂。 PEG1000 75+ PEG4000 25 ，此基质熔点较高，能抑制药物的释放，达到缓释吸收的目的。,（3）聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate) 系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈白色或微黄色，无臭或稍有脂肪味的蜡状固体。 熔点 39 45；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。 商品名Myri52，商品代号 S-40，可与 PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定性栓剂。,（4）泊洛沙姆(poloxamer 188) 系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。 随聚合

52、度增大物态从液态，半固态到固态；易溶于水。 常用型号为188型，商品名pluronic F68，熔点52；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为180，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即80% 。 本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的作用。,（三）添加剂,1. 硬化剂 如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。 2. 增稠剂 如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。 3. 乳化剂 当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。,4. 吸收促进剂 常用的吸收促进剂有表面活性剂；Azone；氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；-二羧酸酯；芳

53、香族酸性化合物；脂肪芳香族酸性化合物等。 5. 着色剂 6. 抗氧剂 如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。 7. 防腐剂 如对羟基苯甲酸酯类。,三、 栓剂的制备,（一）制备方法 1. 栓剂的基本制备方法： （1）冷压法(cold compression method)； （2）热熔法(fusion method) 。,2. 模孔内涂润滑剂 （1）脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得。 （2）水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液体石蜡、植物油等。,3. 基质选择和置换价测定：在药物、给药途径、作用特点确定后，处方设计实质是基质选

54、择与用量确定。 一般说来，局部用药应选熔化、液化慢，释放慢、使药物不被吸收的基质。 全身用药则宜选能加速释放与吸收的基质。 有时还需注意加防腐剂、抗氧化剂等附加剂，为促进吸收还可加表面活性剂。,置换价 (displacement value，DV)是用以计算栓剂基质用量的参数，即一定体积的药物重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。 同药物不同基质，同基质不同药物其置换价不同。 栓剂模型的容积是固定的，通常指的1g或2g栓剂是指纯基质（常为可可豆脂）栓的重量，由于药物与基质相对密度不同，加入药物所占体积不一定是等重量基质体积，特别是堆密度小的药物占有的体积更大，为使栓剂含药量准确

55、，必须测定置换价，从而准确计算基质用量。,测定方法：做纯基质栓，称其平均重量为G，另制药物含量为C%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=MC%，则可用下式计算某药物对某基质的置换价DV： DV=W/G-(M-W) 用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量X： X=(G-Y/DV) n Y表示处方中药物的剂量，n为拟制备栓剂枚数。,DV的应用例子： 已知巴比妥对可可豆脂的DV为1.2，欲制100粒粒重2g，0.5g药/粒的栓剂，要用多少可可豆脂？ X=（2-0.5/1.2）100=158.3g,（二）包装材料和贮藏 栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互

56、相粘连，避免受压。 置于干燥阴凉处30以下贮存；而甘油明胶栓及PEG栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、变形、变质等。,四、栓剂的质量评价,一般质量要求： 药物与基质应混合均匀； 外形光滑完整； 塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用； 应有适宜的硬度等。,1. 重量差异,方法：取栓剂10粒，精密称总重量，得平均粒重后，再分别精密称各粒重量。每粒重量与平均粒重相比较，超出重量差异限度的药粒不得多于1粒，并不得超出限度1倍。,2. 融变时限 脂肪性基质栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。 水溶性基质栓剂3粒在60min内全部溶解，如有一粒不合格应另取三粒复试，均应符合规定。 3. 药物溶出速度和吸收试验 （栓剂质检参考项目） 溶出速度试验 体内吸收试验,将待测栓剂置于透析管滤纸筒或适宜的微孔滤膜中，浸人盛有介质并附有搅拌器的容器中，于37每隔一定时间取