抗恶性肿瘤ppt课件

1、.,1,抗恶性肿瘤药物,.,2,学习要求,掌握抗肿瘤药的分类和常用抗肿瘤药代表药等的药理作用、临床应用及主要不良反应。 熟悉抗肿瘤药的作用机制、细胞增殖动力学。 了解其它抗肿瘤药的药理作用特点。,.,3,第一节 概 述,恶性肿瘤的定义 恶性肿瘤的生物学特点 治疗方法 抗恶性肿瘤药物的分类 抗恶性肿瘤药物的作用机制 抗恶性肿瘤药物的耐药机制,.,4,第一节 概述,一、恶性肿瘤的定义,肿瘤的分类？癌肿瘤!什么是恶性肿瘤？（异常增殖，扩散转移） 病因： . 化学因素（多环芳烃 、亚硝胺类 、黄曲霉素等其他 化学物质 ） . 物理因素（放射线、紫外线） . 生物因素（真菌、病毒等病原体） . 环境污染

2、（水源、空气等） . 内部因素（遗传、内分泌、 心情）,.,5,二、恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控（uncontrolled growth） 侵略性生长（invasion） 转移（metastasis）,.,6,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法，但是也有其局限性（毒性反应，耐药性）。 新型探索性治疗：免疫治疗，基因治疗等。,三、治疗方法,.,7,四、抗恶性肿瘤药物的分类（一）,根据化学结构和来源分类,.,8,能杀灭处于增殖周

3、期各时相的细胞。 对恶性肿瘤细胞的作用较强； 剂量反应接近直线。,仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物。 对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用； 杀伤作用呈时间依赖性作用，需要一定的时间，达到一定剂量后，再增加剂量，作用也不再增强。,1、细胞周期非特异性药物(CCNSA),2、细胞周期特异性药物(CCSA),药物对细胞周期影响分类（二）,抗代谢药物,长春碱类,.,9,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰转录过程和阻止RNA合成:,干扰蛋白质合成与功能:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 拓扑酶抑制剂, 铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药

4、,激素类,五、抗恶性肿瘤药物的作用机制,.,10,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素.,甾体激素类：雄激素、孕激素、雌激素、肾上腺皮质激素,影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类,抗叶酸药： 二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,直接破坏DNA药物： 1.与DNA交叉联结：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼 2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,干扰核酸生

5、物合成,.,11,天然耐药性,获得耐药性,多药耐药性,是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,基因突变,肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大,药物外排泵P-糖蛋白（P-gp） 谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶,六、抗恶性肿瘤药物的耐药机制,最常见,.,12,第一节 小结,1. 恶性肿瘤的定义。 恶性肿瘤的生物学特点。（增殖失控，侵略性生 长，转移) 3. 治疗方法。（手术切除、放射治疗和化学治疗） 4. 抗恶性肿瘤药物的分类。（化学结构，细胞周期） 抗恶性肿瘤药物的作用机制。（核酸合成，DNA

6、， RNA，蛋白质，激素等） 6. 抗恶性肿瘤药物的耐药机制。（多药耐药性）,.,13,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,毒性反应！非细胞毒类药物？酪氨酸激酶抑制剂？ 一、干扰核酸代谢的药物 二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物 四、抑制蛋白质合成与功能的药物,.,14,一、影响核酸合成的药物,抗代谢药：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤； 抗嘌呤类：巯嘌呤； 抗嘧啶类：5-FU； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,抗代谢药物,.,15,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,作用机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还

7、原酶，使FH2 FH4 5，10-甲酰四氢叶酸 DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成（A、G） 蛋白质合成障碍。 临床应用：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应：骨髓抑制,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,.,16,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰 四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,MTX 竞争性结合,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸 合成酶,脱氧 胸苷酸,脱氧 胞苷酸,脱氧 腺苷酸,+,+,脱氧 鸟苷酸,【甲氨蝶呤作用机制】,DNA多聚酶,.,17,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,【作用机制】1.影响DNA的合成。 2.在体内转化为5-氟尿嘧啶，掺入RNA中干扰

8、蛋白质合成。 【临床应用】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好（静脉注射） 【不良反应】对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药。,2.胸苷酸合成酶抑制剂,.,18,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰 四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,5-氟尿嘧啶,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸 合成酶,脱氧 胸苷酸,脱氧 胞苷酸,脱氧 腺苷酸,+,+,脱氧 鸟苷酸,5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,【5-氟尿嘧啶作用机制】,.,19,机理结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,主要作用于S期。应用急性淋巴性白血病(儿童)、大剂

9、量对绒毛膜上皮癌。,3. 阻止嘌呤类核苷酸形成,6-巯基嘌呤(6-MP ),.,20,机理 阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成。选择性作用于S期细胞,4. 核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲（Hu）,应用 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。,.,21,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,【临床应用】 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 【不良反应】 骨髓抑制和胃肠道反应,5.DNA多聚酶抑制剂,.,22,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰 四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,阿糖胞苷,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸 合成酶,脱氧 胸苷酸,脱氧 胞苷酸,脱氧 腺苷酸,+,+,

10、脱氧 鸟苷酸,DNA多聚酶,【阿糖胞苷作用机制】,二或三磷酸胞苷,.,23,烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； 顺铂 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 喜树碱类：,二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物,.,24,1.烷化剂: 是一类化学性质很活泼的化合物,具有一个或两个烷基，在体内能形成碳正离子或带正电荷基团，从而易与DNA或蛋白质中亲核基团起烷化反应，使DNA链断裂。如氮芥、环磷酰胺。,环磷酰胺,氮芥,.,25,盐酸氮芥是最早使用于临床的抗肿瘤药物，发现源于芥子气，第一次世界大战期间用作毒气。 作用机制:形成乙烯亚胺离子，进行烷基化作用。,氮芥（Chlormethine Hydroc

11、hloride，HN2),.,26,环磷酰胺（CTX） 体外无抗肿瘤活性,进入体内后,在肝P450酶作用下,转化为磷酰胺氮芥,与DNA烷化形成交叉联结,影响DNA功能。周期非特异性药 应用 抗癌谱广,对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性 骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等 也有效。,.,27,顺铂（cisplatin） 周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA 的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。 消化道反应、骨髓抑制。 卡铂（carboplatin） 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。,破坏DNA的铂类配合物,.,28,丝裂霉素（mitomycin C

12、） 【作用机制】具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。 【药理临床】抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等 【不良反应】骨髓抑制，消化道反应,破坏DNA的抗生素类,.,29,【药物】喜树碱（CPT），伊立替康（CPT11），拓扑替康（Toptecan） 【作用机制】作用靶点是DNA拓扑异构酶，干 扰DNA的结构和功能。 【临床应用】胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、 急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱 癌、大肠癌、肝癌等有效 【不良反应】喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、 消化道反应，骨髓抑制、脱发等。,拓扑异构酶抑制剂,

13、喜树碱衍生物,喜树,.,30,鬼臼毒素衍生物,拓扑异构酶抑制剂,【药物】依托泊苷（VP16）、替尼泊苷（VM26） 【作用机制】抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的 结构和功能，周期非特异性药。 【临床应用】肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替 尼泊苷对脑瘤有效 【不良反应】骨髓抑制，消化道反应。,鬼臼,.,31,三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物,放线菌素：放线菌素D； 蒽环类抗生素：多柔比星，表柔比星，吡柔比星，氨苯吖啶，米托蒽醌,.,32,机制：嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。 药理

14、：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。 临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。 不良反应：消化道反应，骨髓抑制。,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）,.,33,【作用机制】嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转 录过程，抑制RNA合成；也能阻止DNA复制。周期 非特异性药。对S期作用强。抗瘤谱广，疗效高。 【临床应用】主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白 血病、恶性淋巴肉瘤等。 【不良反应】心肌退行性病变和心肌间质水肿(最严重)；消化 道反应；骨髓抑制等,多柔比星（doxorubicin，阿霉素

15、）,.,34,微管蛋白活性抑制药-长春碱类,【作用机制】与微管蛋白相结合，抑制微管聚 集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于M 期。属周期特异性药，作用于M期。 【临床应用】长春碱：急性白血病、恶性淋巴 瘤、绒毛膜上皮癌 长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等 长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等 【不良反应】骨髓抑制、神经毒性、消化道反 应、脱发等。,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,长春花,.,35,阻止微管解聚药-紫杉醇,【作用机制】促进微管聚合，同时抑制微管解 聚细胞有丝分裂停止。 【临床应用】对卵巢癌和乳腺癌疗效好，对肺 癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效。 【不良反应】骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、 过敏反应。,微管,微管蛋白,纺锤丝,解聚,红豆杉,聚集,.,36,五、调节体内激素平衡的药物,糖皮质激素类：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松； 雌激素类及其受体拮抗剂：炔雌醇、炔雌醚、他莫昔芬、托瑞米芬； 雄激素类及其受体拮抗剂阻止微管解聚药：甲睾酮、丙酸睾丸酮、氟羟甲睾酮、氟他胺； 芳香化酶抑制剂：氨鲁米特；,.,37,抗肿瘤药物的主要发展方向 -分子靶向治疗,以细胞信号传导分子为靶