抗肿瘤药物pptppt课件

1、.,1,抗肿瘤药物,历史不长：60年 进展很快： 常用药物 70-80种 抗癌新药还在不断开发 单纯化疗可治愈：绒癌、 急淋、睾丸Ca、肾母,.,2,在综合治疗中发挥作用： 肿瘤类型 单纯手术五年生存率 综合治疗五年生存率 骨S 9 40 乳腺Ca 22 59 上颌窦Ca 40 83 肾母细胞瘤 30 90,.,3,辅助化疗 新辅助化疗 新进展 细胞因子，癌分化诱导剂， 增敏剂 肿瘤血管形成抑制剂，抗侵袭、抗转 移药 抗癌药研究新靶点,.,4,传统分类,根据药物来源、化学结构、作用机理。 一.烷化剂（铂类） 二.抗代谢药. 三.抗癌抗生素. 四.植物药. 五.激素. 六.其他.,.,5,烷化剂

2、,分类：1.氮芥类：HN7. CTX 2.乙撑亚胺类：TSPA 3.亚硝脲类：CCNU. GCNU 4.甲基磺酸脂类：白消安 5.环氧化合物类：二溴卫矛醇 6.铂类：DDP、CBP,.,6,烷化剂通性,1.大多有 N 结构 2.烷化反应：烷基成为缺乏电子的活泼中间产物，中间产物与生物大分子中亲核基团（氨基、羟基、羧基、巯基）共价结合。使DNA、RNA、蛋白质中的亲核基团烷化，主要作用于DNA。鸟嘌呤（G）第七位N原子（N7）最易被烷化。形成DNA双链间交叉连接；形成DNA同一链的链内交叉连接。,.,7,3. 改变电子密度分布，异常核磷基配对形成。 4.鸟嘌呤烷化后引起核磷与核糖间的链断开，发生

3、脱嘌呤作用，使密码解释错误，DNA分子端裂。 5. DNA结构改变，模板功能破坏，m RNA受干扰，蛋白质合成受影响。 6.烷化剂也可浓及于生物膜（核膜、线粒体膜、胞膜）干扰氨基酸的转运及能量的传递。 7.是周期非特异性药物，对G1、S. G2 .M. G0均有作用。但多核苷酸最易烷化，所以对G1、G2、S作用最明显。,.,8,氮芥类：,氮芥：硫芥衍生物。 1941年Gilman.Goodman治疗晚期NHL。半衰期短，10-15分钟，24小时内50%药物以代谢形式从尿中排出。主要分布在肺、小肠、脾、肾、肌肉。 7.是周期非特异性药物，对G1、S. G2 .M. G0均有作用。但多核苷酸最易烷

4、化，所以对G1、G2、S作用最明显。,.,9,临床应用：NHL、HD、MF、肺Ca、卵巢Ca、精原细胞瘤、乳腺Ca、NPC、恶性胸腔积液。上腔静脉压迫综合征。 单药：HD有效率60%，MOPP CR80%，NSCLC RR 30% 用法：静脉 腔内 局部 动脉 不能：口服、肌注、皮下注射！ # 水溶液中极不稳定，新鲜配制，10分钟内使用。,.,10,不良反应： 1.BM 抑制是剂量限制性，WBC下降、PCB下降、最低7-10天。 2.胃肠道反应：30分钟到3小时恶心、呕吐，持续24小时，厌食、腹泻 3.局部反应：药物外渗，局部组织坏死，剧烈疼痛、闭塞性静脉炎。局部注射硫代硫酸钠、生理盐水，热敷

5、。,.,11,4.乏力、头晕、脱发、不育、致畸致癌、耳鸣、眩晕，治疗NHL时，瘤细胞崩解，导致高尿酸血症、尿酸性肾病。应大量饮水，碱化尿液，别嘌啉醇。 苯丁酸氮芥（CB1348） 1.是氮芥的芳香族衍生物。在氮芥的N原子上接一个芳香环，环化形成乙撑亚胺基团速度减慢，烷化作用也缓慢，与组织反应减弱、减慢。,.,12,2.肠道能吸收，迅速而完全，80%吸收。用药后1小时血药浓度达高峰。半衰期1.5小时。代谢产物苯乙酸氮芥半衰期2.5小时。大部分以代谢产物形式从尿中排出。 3.有明显的溶淋巴细胞作用。适用于慢淋、NHL，75%外周血改善、50%淋巴结缩小。 4.卵巢Ca、MM、乳腺Ca、睾丸肿瘤、绒

6、Ca、神经母细胞瘤。 5.最常见不良反应是BM抑制，作用缓慢。连续300mg有蓄积作用。,.,13,苯丙氨酸类 CLCH2CH2 H H N C C COOH CLCH2CH2 左旋苯丙 英国 口服、静、 MM 乳腺Ca 氨酸氮芥 动脉 N-甲 医科院 口服 精原细胞瘤 药物所 抗瘤氨酸（合14） 上海医工院.59 口服 慢粒 甲氧芳芥（3P) 上海药物所 口服 慢粒、NHL 抗瘤新芥 上海药物所 口服 静 腹水、胸水 （AT-581） 动 腔内 消瘤芥 上海药物所 口服 静 腹胸水 肺 绒 （ AT-1258） 动 腔内,.,14,磷酰氨氮芥类,环磷酰胺（CTX） 1.体外无细胞毒作用，依赖

7、于肝细胞微粒体酶系统与细胞色素P-450的存在，经过氧化、裂环成磷酰氨氮芥后起作用。 2.口服吸收好，生物利用度75-90%。静脉注射后血中浓度呈双指数曲线下降，符合二房室开放模型。主要竟肾排泄，48小时尿中排出36-99%（70%），其中2/3是代谢产物。肾功能不全时清除率下降，T1/2 延至10小时以上。,.,15,3.影响P-450活性的药物可影响CTX的作用 。 a.苯巴比妥可诱导P-450活力，用苯巴比妥可加速CTX活性代谢产物形成，加速消除，所以可减低CTX作用。 b.录霉素抑制P-450活性，减少CTX活性，降低CTX毒性。,.,16,c.录丙嗪抑制高能磷酸键产生，与CTX合用增

8、加抗癌作用。 d.与胰岛素合用，增强胰岛素的降血糖作用。 4.CTX的代谢产物丙烯醛可导致出血性膀胱炎，-巯基乙基磺酸可与丙烯醛结合，防止毒性。,.,17,5.抗瘤谱广： H.D COPP CR 65%，5年生存率35%。 NHL COP BACOP 治疗中高度，CR 50-80% COP COPP 低度恶性， CR 70% Burkitt 20-40 mg/kg,.,18,MM cp 乳腺Ca CMF CAF (82%) 肺Ca 软组织肿瘤、头颈部肿瘤、妇瘤 毒副反应： 1.B.M 2.出血性膀胱炎：于剂量有关。 3.心脏毒性：大剂量CTX引起心肌病变（心内膜、心肌损伤）。特点：起病急，因急

9、性心衰死亡，多发生在首次用药15天内。放疗，合并ADM可促使CTX的心脏毒性。,.,19,异环磷酰胺（IFO),异环磷酰胺（IFO) 1.是CTX同分异构体，氯已基移位，于CTX无完全交叉耐药性 2.作用机制与CTX 相似 药动学不同处： IFO代谢产物4OH-IFO抗瘤作用较4-OH-CTX强，激活速度慢，激活后烷化活性长。,.,20,. 3抗瘤与CTX相似： NHL 治疗失效的NHL IFO Mx Vp-16 CR 36.5 SCLC IFO+ Vp-16 75%(CR 29) IFO+ Vp-16+DDP NSCLC MIP 软组织S 复治单药 1045 +ADM 34% +ADM+DT

10、IC 52% 中位缓解7月,.,21,尤文氏瘤 单药 2863 Vp16 90 骨S 单药 1230 IFO+ Vp-16+DDP 30 IFO+ VDS+DDP 75 睾丸Ca 单药 初治 46 复治（DDP) 21% IFO+ DDP + Vp-16 (VIP) CR30% IFO+BLM+长春碱 CR 65%(初治） 乳Ca 、卵巢Ca 、宫颈Ca 、MM、黑瘤、膀胱Ca,.,22,4.毒副作用 与CTX相同：BM 胃肠道反应，脱发，皮疹，肝功能异常 与CTX不同： BM 较轻 出血性膀胱炎 发生率高、严重，必须给Mesna 剂量IFO的60 ，分3次给。 中枢神经毒性 意识紊乱、幻觉、

11、健忘、小脑症状、抽搐 少数人嗜睡 昏迷 死亡,.,23,发生于大剂量静脉注射2h内出现，一可停药后13天 一次大量（3100g/m2)发生率较小，小量分次给发生率高 原因不明：可能与水中毒、低血钠、氯乙酰醛堆积有关 处理：出现症状立即停药 用药期间少用具中枢作用的止吐、安定药、麻醉药、抗组胺药。,.,24,乙撑亚胺类,噻替派（TSPA) 1.化学结构中有3个乙撑亚胺基，能与细胞内DNA的核碱基如鸟嘌呤结合，改变DNA功能。 2.口服易在胃中破坏，吸收差。静注后14h血浓度下降90，半衰期2h，尿中排泄，6085%，24h内排出，能透BBB。 3.主要用于 卵巢Ca,RR 40%，腹水时腹腔内注

12、射。 膀胱Ca 膀胱内灌注,.,25,亚硝脲类1.结构特点：以亚硝脲为母核，N上接一个或2个氯乙基。 N OR NH CO N CH2CH2CL,乳癌 大剂量PBPCT 4.不良反应主要是 BM 个别人延迟性 6周以上恢复。 胃肠道反应,.,26,.常用药物为 BCNU 、CCNU 、 MeCCNU、 ACNU 药物 脂溶性 透BBB 口服吸收 用药途径 延迟性BM 脑瘤 消化道反应 BCNU 静脉 MeCCNU 口服 CCNU 口服 ACNU 水溶 静、腔内 ,.,27,BCNU:大剂量PBPCT治疗乳腺Ca，神经母细胞瘤、 恶黑、软组织S 大剂量时有肝毒性、肾小管损伤。延迟 性肾毒性 总量

13、1500mg/m2时，50肺毒性。 视神经炎，血小板 明显 对坏死性肉芽肿有效,.,28,MeCCNU 对大肠Ca有一定疗效 5Fu 45 延迟性肾毒性 BuN 、Cr 与剂量有关 成人1.4 g/m2以上 25肾功能异常 6例儿童 1.5 g/m2，5例肾毒性 肝功能异常，肺纤维化。 CCNU 肝毒性，肾毒性 神经毒性：定向障碍，乏力，步态不稳,.,29,甲基磺酸脂类 白消安 主要抑制粒细胞，大剂量时对红细胞和淋巴细胞也抑制。对慢粒有明显疗效。 口服吸收好，12h后达高峰浓度。T 1/2 2.5h在体内代谢成甲基磺酸及烷化丁烯的衍生物。 可透血脑屏障。CSF中药物浓度血浓度95，主要经尿排出

14、。,.,30,主要用于慢粒。对真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化有一定疗效。 毒性 BM 再障、BPC 出血，颅内出血 内分泌障碍：闭经、睾丸萎缩、色素沉着 肾上腺皮质功能减退 肺毒性：纤维化,.,31,环氧化合物,二溴卫矛醇 是糖类化合物。在体内变成双氢化合物起细胞毒作用，抑制DNA、RNA和蛋白质合成。 口服吸收完全，有肝肠循环，T1/2 5-10小时，经肾排泄，24小时排泄60%，1%由大便排出，能BBB 主要用于慢粒，乳癌，肺癌，NHL。 不良反应：BM（ ）蓄积作用，消化道反应，色素沉着，眩晕，瘙痒，过敏。,.,32,铂类,顺铂（DDP） DDP的发现：1965 B.R

15、osenberg,电流对细菌生长作用，O2+铂. 抑制细菌 氦、氮、+铂（ ） Cl +铂 抑制细菌 1972二氨二氯铂 使用于临床。,.,33,NH3 Cl DDP组成: 中心金属离子（二价铂离子） Pt() 载体配位体（二个氨分子） 可取代配位体（二个氯分子） NH3 Cl 作用机制：DDP注射后，进入Cl-浓度较高的血循环，通过扩散经过带电的细胞膜，进入细胞内，细胞内Cl-浓度低， Cl-被H2O取代，药物,.,34,水解为阳离子水化物，具有类似烷化剂双化剂双功能基团的功能，与DNA形成链内交叉连接，链间交叉连接。DDP产生连接的两个活性基团间距离为3.3AO，而DNA碱基间距离3.4A

16、O。 适应症： 1.肺癌 NSCLC 单药22% CAP 38% MVP50-55% MIP 50%,.,35,SCLC EP 2.睾丸Ca PVB（DDP、VLB、BLM）CR 70%（1977Einhorn) 3.头颈部Ca 单药 RR 24-33% DDP+BLM 33-71% DDP+5-FU 66-86% +MTX 4.卵巢癌 单药 34% DDP+CTX+ADM 46% 卵巢癌腔内DDP+Taxol,.,36,5.食管癌 单药 22% DDP+5-FU 32-80% DDP+VDS+BLM 56% 6.胃癌单药 22% DDP+ADM+5-FU 30% 7.膀胱癌 单药 33% D

17、DP+ADM+CTX,.,37,毒副反应： 1.胃肠道反应：严重，恶心、呕吐。发生率60-100%，2小时起，6-8小时高峰，持续24小时，最长1周。 呕吐机制：药物到达小肠，肠黏膜中嗜铬细胞释放大量5-HT， 5-HT与迷走神经及内脏神经5-HT受体结合使之兴奋，反射性兴奋呕吐中枢； 5-HT直接兴奋延髓中的化学感应区（Ctzone) 动物实验：广泛胃黏膜损伤。,.,38,2.肾毒性：剂量限制性。 损伤肾小管，肾小管细胞萎缩、坏死，肾脏皮质及髓质出现囊性扩展，最后因肾小管间质性肾炎而出现慢性肾衰。 与计量有关，50-70mg/m2 肾毒性25- 50% 所以50-70mg/m2 水化。 对肾

18、有毒性的药物（氨基糖甙类）,.,39,以往肾功能差者 老年人 肾毒性的防治： 用DDP前查肾功能。用DDP过程中查尿2-MG，肾亚临床损伤。 大剂量DDP时，水化。 3.耳毒性：剂量限制性 耳鸣、耳聋 10% 可逆,.,40,高频区耳聋 30% 不可逆 用药后四天出现，速尿、氨基甙类可加重。 4.B .M. ：毒性小 5.神经毒性：周围性，手、足、臂、腿麻木，感觉异常，10%。 视神经炎，视力模糊，视乳头水肿。记忆力减退、震颤、癫痫发作。 6.其他：过敏：皮疹，哮喘。 低血镁。,.,41,药物相互作用： 1.BLM DDP量肌苷清除和排出减少，特别在肾功能不全者中明显 .用过，再用有潜在的和造

19、血系统毒性,.,42,第二、三代铂类,基本结构： t 具有抗癌活性,必须具备的条件: 1.配合体中性,是药物通过生物膜进入细胞的必要条件. 2.一对顺式可取代的易变基团(X),再细胞外液中相对稳定,在细胞液中解离. 3.一对非活性的中性配位体(A)作为载体.,.,43,O N3H O C CH2 Pt C CH2 卡铂 H3N O C CH2 O NH2 O O Pt 奥沙利铂 NH2 O O,.,44,卡铂(CBP),与顺铂无完全交叉耐药。 适应症与顺铂相同。 肾、胃肠道毒性比顺铂低。无须水化利尿. 剂量限制毒性:可逆的骨髓抑制。血小板白细胞降低。400 mg/m2时, 37%血小板1109

20、/ 。2-3W最低点，第4周可恢复。老年人以及以往强烈化疗者毒性严重。,.,45,白细胞降低发生率少于血小板，用药第10天减低，2周左右恢复。 卡铂与氨基糖甙类抗生素同用，增加耳毒性.200-300 mg/m2，5/16例急性失听。 IFO 儿童在用DDP或CBP后用IFO比以往未用过肾毒药的儿童肾功能损害。,.,46,奥沙利铂(乐沙定.草酸铂),作用机制: 与DDP相同:通过链内交叉连接形成DNA-复合体.DACH-铂复合体起抗癌作用. 不同处:1.DACH-铂复合体比顺式一二氨基-铂复合体体积大,疏水性强,能有效抑制DNA合成. 2.前者的N-铂-N链角约束力较后者强.前者单体向双体转化较

21、慢. 3.DACH-铂复合体区域特殊的空间构象扭曲,错配修复蛋白无法于乐沙定-复合体结合.,.,47,适应症: 1.结直肠癌: 单药:130 mg/m2,滴2小时,3周重复. RR20-24%.中位缓解5月,中位生存12-14.5月. 5-FU耐药者RR10%. 联合用药: +5-FU RR 58%,CR 10%.中位生存15月 +CF+5-FU RR34%,中位无进展生存8.7 月,.,48,2.卵巢癌: 单药: RR 26-29% 联合化疗: +CTX 100 mg/m2, RR 65% +DDP 曾对DDP耐药者 RR 25% 曾对DDP敏感者 RR75% +DDP+EPI-ADM+IF

22、O 复治者 RR 70% +Taxol CR 17% RR 33% 3.其他恶性肿瘤:乳癌.NSCLC.NHL.头颈部鳞癌,.,49,副作用: 1.神经系统: 蓄积性.停药6-8月后，82%可逆转。暂时性外周神经病变。手足.口周感觉异常。感觉迟钝，遇冷加重。 2.消化系: 恶心、呕吐、腹泻。 3.造血系: 轻中度，I-II度，WBC PLT 4.无肾毒性。,.,50,抗代谢药,化学结构与机体中存在的代谢物相似，在体内与代谢物产生特异性、竞争性拮抗。 方式: 1.在同一生化反应体系中竞争同一酶系统，影响其正常反应速度，降低或取消代谢产物的生成，影响DNA、RNA蛋白质生物合成。 2.以伪代谢物身

23、份参与生化反应，产生的产物无生理功能。,.,51,(一)叶酸拮抗剂,氨甲喋呤(MTX) 作用机理:与叶酸竞争二氢叶酸还原酶 (DHFR) FH2 FH4 使一碳转移抑制 尿嘧啶核苷酸 胸嘧啶核苷酸 (duMP) (dTMP) 嘌呤，氨基酸(甲硫氨酸、丝氨酸.) 合成受抑制 DNA、RNA、蛋白质合成受阻.,.,52,大剂量可透过血脑屏障。 大剂量时代谢成7 -OH代谢物,肾毒性。 胸腹水时, 成为MTX储库。,.,53,适应症:,1.急白ALL : MTX.6MP.VCR.PYED. RR90% 2.绒癌 : 对有转移的病人,MTX. ACTK RR70% 3头颈部鳞癌 : RR30-40%

24、4大剂量MTX+CF:骨肉瘤.NHL. 5食道癌.膀胱癌.乳腺癌.,.,54,大剂量MTX : 20mg /Kg或1g/Kg,1.血常规正常 2.肝肾功正常 3.无胸腹水 4.大量补液 5.碱化尿液 6.CF解救,.,55,不良反应:,1.骨髓抑制 2.胃肠道 3.肾毒性 4.IT:脑膜刺激,过敏性截瘫,坏死性脑髓 性 白质炎 5.肺毒性:纤维化,.,56,MTX的耐药机理:,1.MTX进入细胞屏障. 2.产生对MTX亲和力低的DHFR. 3.细胞内DHFR浓度增加. 4.使细胞内MTX多谷氨酸化能力下降. 5.降低胸苷酸 合成酶活性.,.,57,(二)嘌呤类拮抗剂,6MP 次黄嘌呤核苷酸 黄

25、嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷酸 急性白血病、慢粒、NHL、淋母,.,58,(三)嘧啶类拮抗剂,5Fu. 5氟尿嘧啶 1957由Heidelberger合成 氟尿三磷+RNA 干扰其作用 5Fu代谢后 尿苷激酶 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 稳定的三 N5、10甲酰四氢叶酸 元复合物,.,59,5Fu+CF:可提高三元复合物稳定性,5Fu经不同途径生成F-duMP和FuMP,前者可与胸苷酸 合成酶的活化中心共价结合，抑制此酶的活性,使脱氧胸苷酸 缺乏，DNA合成障碍。 先用MTX4-6小时后用5Fu,产生协同作用。,.,60,相互作用,5Fu+CF 大肠癌 RR 33% 中位生存12.6月 单药5

26、Fu大肠癌 RR 7% 中位生存9.6月 MTX+5Fu 先MTX 5Fu+DDP明显增效 头颈部癌 CR 22% PR75% 肠癌,.,61,适应症,1、消化道肿瘤 1）胃癌：单药 20% 缓解期35月 联合：5-Fu 、MMC 30% 5-Fu 、CF 33-44% 5-Fu +DDP 5-Fu +ADM+MMC 5-Fu +ADM+VP16,.,62,2、肠癌： 5-Fu +CF 左旋咪磋 + 5-Fu 3、食管癌：+DDP 40-50% 4、乳腺癌：单药 20% CAF 50%,.,63,不良反应,1、胃肠道反应：血便、腹泻 2、骨髓抑制 3、神经毒性:小脑症状、共济失调、发音 困难

27、4、心脏毒性：胸痛、心率增加、心电图 S-T段抬高、T波倒置or升高、血 LDH升高 5. 皮肤、指甲、静脉炎,.,64,II 5Fu衍生物,FT207呋喃氟脲嘧啶：尿嘧啶5位上H被四氢呋喃基取代，体外无效，体内转变为5-Fu 后起作用。 uFT FT207 1尿嘧啶 4 可提高组织尤其是肿瘤组织中5-Fu 浓度。 氟铁龙：去氧氟脲嘧啶，为5Fu前药，在组织中受嘧啶核苷磷酸化酶作用转化为5Fu起作用，瘤细胞内该酶多，所以肿瘤中5Fu浓度高，骨髓中低,.,65,Ara-C阿糖胞苷,主要作用于：成人急非淋，单药 10 35%，大剂量、+CTX、VCR、Pred，CR46% 实体瘤 肠癌、NHL、鞘

28、内用药 小剂量 Ara-c有促分化作用：10-20mg/m2 q12h 皮下注射15-21天，急非淋CR31% PR 18 %。,.,66,抗病毒作用：眼部感染 单纯疱疹 不良反应： 骨髓抑制、胃肠道反应、黄疸、肝功能异常。 大剂量：结膜炎、皮疹、大小脑功能异常。,.,67,双氟胞苷（Gemcitabine.Gemzar.健择）,Nsclc 单药 20DDP 50 DDP d1 Gemzar 1g/m 2、d1、8、15 q4w 1、 DDP 改在d15给可使毒性下降。 2、 Gemzar d1、8， q3w,.,68,胰腺癌：Gemzar 1g/m 2 qw 7 休1周 膀胱移行细胞癌：单药

29、2328 中位生 存512月。 标准方案：MVAC(MTX.VLB.ADM.DDP) RR3965 中位生存12月+。 Gemzar+ DDP（毒性小） RR4266 中位生存12.513.2月。 肾功能好： Gemzar+ Taxol+DDP 肾功能差： Gemzar+ 泰索帝,.,69,Gemzar与放疗联合,化疗 放疗 Gemzar 1g1.2g/m 2 2 放疗 不 毒性 23天 DDP 100mg/m 2 放疗 化疗：应间隔1周，恢复放疗急性毒性 化疗+放疗 Gemzar 1g/m 2 qw 3 Nsclc 、胰腺癌 RT 60Gy NPC、宫颈癌,.,70,毒副反应： 1、BM、B

30、PC。 2、胃肠道反应。 3、流感样症状、皮疹、粘膜炎。,.,71,希罗达 Xeloda Capecitabine(卡培他滨）（氟嘧啶氨甲酸酯）,作用：口服细胞毒物 本身无细胞毒性，转化为具有细胞毒的5Fu起作用。在肝脏和肿瘤组织内通过酸酯酶转化为5脱氧5氟胞苷，再通过胞苷脱氨酶转化为5脱氧5氟脲苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶作用下转化为5Fu。 所以对正常组织损害小。,.,72,适应症：1.乳腺Ca USA 24个中心 163例 ORR20 其中70对泰素耐药，另30失败。 用泰素蓟59对蒽环类耐药，26治 疗失败，中位有效时间8.1月，中位生 存12.8月 法国 44例

31、ADM失败的病人，随机分组 Xeloda: ORR 36 3例CR,.,73,泰素 ORR21 无CR 2. 肠癌 不良反应： 1.手足综合征 1050 大多为12o 麻木，感觉迟钝，感觉异常，麻刺感， 无疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑，水 泡、皮炎。 2. 消化系统 恶心、呕吐，腹痛，胃炎，腹泻，12o,.,74,腹泻 约50 3.其他 疲乏，粘膜炎，发热，虚弱，嗜睡 神经系统：头痛，感觉异常，味觉 障碍，眩晕，失眠。 用量用法：每天2510mg/m2，连服2周， 休1周，每天总量分早晚2次，饭后半小时，温开水吞服。,.,75,磷酸氟达拉滨（磷酸氟阿糖腺苷）Fludarabine,作用及作用机

32、理：是抗病毒药Vidarabine 的氟化核苷酸相似物。具有Ara-c相似 的抗癌机理。抑制DNA多聚酶，DNA 引物酶，DNA螺旋酶和核苷酸还原酶， 还可掺入肿瘤细胞的DNA和RNA链， 使链停止延伸，抑制DNA和RNA合成。 组织培养和肿瘤动物模型中能抑制： NHL、白血病、乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。,.,76,体外试验可增强抗肿瘤药的活性： 与Ara-c、Mx或Ara-c+DDP可增强杀瘤 作用。 不良反应： 1.骨髓抑制：59发生率。贫血，血 小板减少，CD4细胞缺乏，可逆 2.轻中度： 恶心呕吐（36）发热（60）疼痛（20 ），感染（33），寒战，腹泻，厌食，,.,77,不适，药

33、疹，水肿，咳嗽，胰腺炎， 肿瘤融解综合征。 大剂量时有神经毒性：失明、脑病、 昏迷、死亡。 96mg/m2/d5Fd 发生率36 疗程总量125mg/m2，发生率0.2 神经毒性在老人中多见且严重。 应用：B细胞慢淋 3248 淋巴瘤 剂量：25mg/m2，滴30分钟/d5天，每28 天重复。,.,78,三、抗癌抗生素,抗癌抗生素是由微生物产生的具有抗Ca活性的化学物质。 抗肿瘤活性的微生物产物1500种 半合成的同类物。 临床上应用的十几种。,.,79,化学结构：醌类：蒽醌：Mx 蒽环：ADM，EPI-ADM 苯醌：MMC 亚硝脲：链脲 糖苷：光神、色霉素3 氨基酸：重氮丝氨酸 色肽：ACT

34、K，ACTD 糖肽：BLM 蛋白质：新制癌菌素 核苷：吡唑霉素,.,80,作用机制：直接损害DNA模板，DNA单链断裂 BLM 烷化作用：与DNA双螺旋交叉联 结 MMC 与DNA结合，嵌入作用： ACTD, ADM 抑制蛋白质合成：嘌呤霉素。,.,81,一、放线菌素类,ACTK ACTD (含D95）（纯） 低浓度时，DNA指导下的RNA合成 高浓度时，抑制DNA合成 ACTD嵌入DNA，产生ACTD-DNA结合物 干扰Topo-对DNA链的断裂再连结反应 近年研究：ACTD与DNA单链结合 促使肿瘤细胞程序性死亡。,.,82,适应证： 绒Ca 5Fu 70疗效 MTX CR5070 ACT

35、D对肺M好。 肾母 RR39 VCR 单手术2年DFS 10 放50 化80 HD NHL 软组织S 尤文氏瘤30 VCR+ACTD+CTX+ADM CR 70% 睾丸肿瘤 毒性反应BM 胃肠道 回忆反应,.,83,（二)丝裂霉素 1965年我国中国医学科学院药物研究所从江西鹰潭土壤中分离得到。 化学结构中由三个潜在活性基团：苯醌、氨甲酰基团和乙烯亚胺。,.,84,适应证 胃Ca 单药30 FAM 肠Ca MMC单药16 5Fu 18 33 肺部毒性，严重呼吸功能不全 胰腺Ca FAM 40 膀胱Ca 局部刺激小，粘膜吸收少 冲洗 2040mg NS 2040mg qw-Biw,.,85,宫颈

36、Ca 单药22 VCR BLM DDP 72%(CR36） NSCLC MVP 50% MIP 乳Ca 毒副反应 BM 是剂量限制毒性，出血倾向，大剂量后恢复慢,.,86,消化道反应 漏出血管外组织坏死 肺毒性：间质性肺炎、呼吸困难、 干咳、X片浸润性阴影 突然心衰 肾毒性：微血管病变性溶贫，同时存在时为溶血性尿毒性综合征 血Cr 血尿蛋白尿，贫血,.,87,与免疫复合物形成有关 100mg，20发生率 肝性静脉阻塞性病变综合征 进行性肝功能损害，胸水，腹水 （三）BLM 博来霉素 有抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用 分布在鳞状上皮组织中，BLM量较多 该组织对BLM灭火能力较差,.,88,所以对鳞癌疗效好，对肺、皮肤毒性大 适应证： 食管癌 单药1530 DDP 15 52% +DDP+VDS 45.2%-53% 睾丸癌 单药24-30% +VLB