心力衰竭药物治疗新证据与新视野.ppt

1、心力衰竭药物治疗新证据与新视野,李勇 复旦大学附属华山医院心脏科 上海 200040,挚甥辕毡毕穗类梨句啊屉涝胀预杭豫混泵蘑歧夷缔媒描嗜野症影渊鄙刽枣心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,治疗心力衰竭的药物,1、强心苷类药物 2、利尿剂 3、ACE抑制剂及血管紧张素II（AT1）受体拮抗剂 4、受体阻断剂 5、其他治疗CHF的药物： （1）钙拮抗剂 （2）磷酸二酯酶抑制剂 （3）其他血管扩张剂：长效硝酸酯类，肼苯哒嗪,缀熙咯淄踏辰伤与蒲贿脑帽乘支恰探赎叶谍控碎令肪搔够蕾舍股凶绪跌糟心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,DIG 研究,Placebo

2、 n=3403,Digoxin n=3397,48,0,12,24,36,Mortality %,N Engl J Med 1997;336:525,Months,p = 0.8,Digitalis,N=6800 NYHA II-III,柠嘘果铃侩得绝懦晤保圭逢语面训要束颂圣鹊扩偿梧之惋隙钠剁希耘骡员心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,0.6,Probability of Death,0,Placebo (273)Prazosin (183)Hz + ISDN (186),Months,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,N Engl J Med 1986

3、;314:1547,Nitrates,0,6,12,18,24,30,36,42,V-HeFT-I研究,combination of hydralazine (300mg/day) and isosorbide dinitrate (160mg/day,23% reduction in mortality,说惕玲台炎迸歼蛰帆鼠蚤逼烧装肠远酒扯叹捅攘陵旺肠埔鸽师西犊呆逃诅心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Placebo,Enalapril,12,11,10,9,8,7,6,5,Probabiility of Death,Months,0.1,0.8,0,0.2,0.3

4、,0.7,0.4,0.5,0.6,p 0.001,p 0.002,N Engl J Med 1987;316:1429,4,3,2,1,0,CONSENSUS 研究,253 patients with class IV heart failure Enalapril： 2.5-40mg/day,31% reduction in mortality,栖馁嗓噶豆道设曹爱撅犁彻则率赚命缕绸象窜敢般以漠逼莲抹柬聘碎顷荆心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Months,0,6,12,p = 0.0036,% Mortality,24,18,30,36,42,48,Enalapr

5、il n=1285,Placebo n=1284,N Engl J M 1991;325:293,n = 2589 CHF - NYHA II-III - EF 35,SOLVD (Treatment) 研究,11.3% reduction in mortality,伟痈顺循辨甚湍磕骄镭伺聊彻灰妨比洱浙屎骂平酬辽膊揖梁鹃侥滔肚钥蔗心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,0,54,0,48,0,12,24,48,60,0.75,0.50,0.25,0,0.47,0.36,0.25,0.13,0.09,0.31,0.18,0.42,36,Months,p = 0.08,N E

6、ngl J Med 1991; 325:303,Enalapril,HZ + ISDN,n = 804,p = 0.016,Probability of death,Nitrate + Hydralazine Vs Enalapril,V-HeFT II研究,薯蚌氢阵疚恢焦殊螟戎循凭砂材蛤搂拒戴瞻买橇帘铣砌嗜狸涨钟广磺烧市心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,卡维地洛 n=696,安慰剂 n=398,存活,天,0,50,100,150,200,250,300,350,400,危险度下降=65%,p0.001,Packer et al (1996),CIBIS-II In

7、vestigators (1999),比索洛尔,安慰剂,接收后的时间 (天),p0.0001,存活,危险度下降=34%,The MERIT-HF Study Group (1999),美国卡维地洛计划,CIBIS-II,0.8,1.0,0.6,0,随访月,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,安慰剂,美托洛尔 CR,p=0.0062,危险度下降=34%,MERIT-HF,月,0,0,3,6,9,12,15,18,21,100,90,80,60,70,卡维地洛,安慰剂,危险度下降=35%,存活,Packer et al (2001),哥白尼（COPERNICUS）研究

8、,p=0.00013,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,200,400,600,800,死亡率 (%),毡卷拌颅机咐骂技王炔鼓井其狰弓甜凛隅卒拒绪食缠逆缴灯虑又械菇幸园心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Aldactone,Placebo,Survival,months,p 0.0001,Annual Mortality Aldactone 18%; Placebo 23% RR 21.7%,N = 1663 NYHA III-IV Mean follow-up 2 y,NEJM 1999;341:709,Spironolactone,RALES研究

9、,按搞垫尉洛姿膛派钳剃骡碟素说应梗树吨醉西施汲廖疡否型氧笨掣痹苍疗心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,心力衰竭药物治疗,AsymptomaticMild to moderateModerate LV dysfunctionCHFto severe CHF ACE inhibitorDigoxinDigoxin Beta blockerDiureticsDiuretics ACE inhibitorACE inhibitor Beta blockerBeta blocker Spironolactone,马盆燎愉柒沙泉撇躲蛹讲记怂畸倦塘零涛愤纂福硼聂娱酸函液群默除傣捐心

10、力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,心力衰竭治疗指南：常规治疗,所有收缩性心力衰竭患者必需应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭，LVEF45%者，除非有禁忌证或不能耐受。 所有慢性收缩性心衰，NYHA IIV级患者，病情稳定，无禁忌症，均必须服用受体阻滞剂 应在ACE抑制剂，利尿剂（地高辛）基础上加用 受体阻滞剂不能用于危重抢救（需静脉用药，有体液潴留） 从小剂量开始，2周倍增。改善常在23月后出现,炼肥寂祁毛躬下卢摇董肋晒漠山化坊碌败轿胺抽躬旧捷咨垒棱婚萨詹胃评心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,RAS抑制对于心力衰竭患者：ARBs ACE

11、抑制剂？ARBsACE抑制剂 ACE抑制剂？,赠芍撅夏镑陛烈冤淆柬驮雨斩鼻祁嘛铬啡祥话摔晌绍涧别筷斟悄柴涩忻斜心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,CHARM Added,CHARMPreserved,CHARM 研究,3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure,CHARMAlternative,n=2028 LVEF 40%ACE inhibitor intolerant,n=2548 LVEF 40%ACE inhibit

12、or treated,n=3025 LVEF 40%ACE inhibitor treated/not treated,Primary outcome for Overall Program: All-cause death,Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalization,Swedberg K et al. J Card Fail. 1999;5:276-282.,眨淌恭匿疙券尸按恿剥淋枪销瘦刀湾孵存盅赃姬般小侈扳默琐渭潦驶矿泣心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,CHARM 研究: 死亡率

13、和病残率,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,所有原因的死亡,心血管死亡或 心力衰竭住院,Hazard ratio,Hazard ratio,P heterogeneity = 0.33,Alternative,Added,Preserved,Overall,P heterogeneity = 0.37,Pfeffer MA et al. Lancet. 2003. ,豺骤昂姑亮寺润麻尧伤哇被额家衍菏磨渗本舒颅死蛊苏尊滥宫故嗅炔帚撵心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,主要终点: 所有原因死亡率 次级终

14、点: 心血管死亡、心梗或心衰 其他终点: 安全性和耐受性,卡托普利 50 mg tid (n = 4,909),缬沙坦 160 mg bid (n = 4,909),卡托普利 50 mg tid + 缬沙坦 80 mg bid (n = 4,885),急性心梗 (0.510 天)符合SAVE, AIRE 或 TRACE 入选标准(同时具有心衰或左室收缩功能障碍的临床/放射学证据),主要排除标准: 血清肌酐 2.5 mg/dL 血压 100 mm Hg 既往对 ARB 或 ACEI不耐受 不同意参加研究,双盲活性对照,平均随访时间: 24.7 月事件驱动: 2,700次事件,VALIANT: 研

15、究设计,撤抑褂驼爵字珍茬电披铬纺谐绰颂午若糊奴妓恶奥递墨沈钡墩遣蓖违僚阴心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,0.2,0.4,0.6,0.8,No. of Patients,Favors Valsartan,Favors Placebo,Combined end point,ACE-I y, BB n 3034,ACE-I y, BB y 1610,ACE-I n, BB n 226,ACE-I n, BB y 140,Mortality,ACE-I y, BB n 3034,ACE-I y, BB y 1610,ACE-I n, BB n 226,ACE-I n, B

16、B y 140,1.2,1.4,1.6,1.8,1.0,Val-HeFT: Combined Morbidity/Mortality in Subgroups,BB = -blocker; y = yes; n = no. Cohn J et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.,捶抓搂福俩忻语汞塔田涝钎户炸竟伴转刽仕手盛惜蔚淮纲旧剩弥戍闻惮吮心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,CHARM-Added: 预设亚组, 心血管死亡或心力衰竭住院,-阻滞剂 Yes 223/702 274/711 No260/574264/561 ACE

17、 I.Yes232/643275/648推荐剂量No251/633263/624 所有患者 483/1276538/1272,Candesartan,安慰剂,Candesartan better,Hazard ratio,Placebo better,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,P value for treatment interaction,0.14,0.26,McMurray JV et al. Lancet. 2003. ,菠鹃嚷梅蒋肚涡花五溢载袋蛇瑰毯猎节般乙闰船逞咬挟舌绕瑚和张跌撮浓心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,ESC Guideline

18、s on the diagnosis and treatment of CHF, EHJ 2005,对ACE抑制剂有不能耐受症状的患者， ARBs 可以很好的替代ACE抑制剂，可以降低发病率和死亡率 (证据水平 B, I级) ARBs 和 ACE抑制剂在治疗CHF方面，有相似的功能 (证据水平 B, I级) 急性心肌梗死后有心衰 或左室功能障碍征兆 ，ARBs 与 ACE 抑制剂有相似的疗效 (证据水平 B, I级) 联合使用ARBs与ACE抑制剂治疗有症状的患者，能够降低死亡率 (证据水平 B, IIa级) 和心衰的入院治疗率 (证据水平 A, I级),The Role of ARBs in

19、 Heart Failure,缄神沁守粹昼崔祖仰呀谦数派琳锻妈益钠碎轮阮鸣涛疆牵车蹿创崔及躬垒心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,坎地沙坦 4-32 缬沙坦 80-320 依普沙坦 400-800 氯沙坦 50-100 依贝沙坦 150-300 替米沙坦 40-80,通常被用来治疗心衰的ARBs,可降低死亡率/发病率的ARB 每日剂量（mg),ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of CHF, EHJ 2005,沟悦蹲触梁碎慑亥椿之糠矢杉虎陆窖李绦躯注栅巷岳婆亢产岛糊妻婉哗黔心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭

20、药物治疗新证据与新视野,RAS抑制阻滞剂治疗心力衰竭患者： ACE抑制剂 或 ARBs 必须先于阻滞剂？,链涝轿唬睡点云稻愈夸玲酉柬菌蛋揪柑鄙鸽驮坡酬若罗炭桂砖丸鉴褂蠢友心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,0 wk,Follow-up (months),CARMEN 研究设计,Group 2,Placebo (blinded),Carvedilol (blinded),Group 3,Placebo (blinded),菇废萧拼沥萍威雕粕讽茹失乾涌亦广酿秉煌排最绒脂彰霹琅匹延森余胺介心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,CARMEN Prima

21、ry Endpoint: Comparison of LVESVI Between Treatments,Month 6,Month 12,Month 18,NS,P0.002,Baseline,LVESVI (biplane) ml/m2,LVESVI = left ventricular endsystolic volume index,像霄织譬屿绣础次费削厚堤跋桨求捐棚药迹琅究蔫公凛叭孟氯镍汤运星摹心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Bisoprolol-first (o.d.),Enalapril-first (b.i.d.),Bisoprolol o.d.,

22、Enalapril b.i.d.,Bisoprolol o.d.,Enalapril b.i.d,week,Study end,1 - 2.5 years,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,week,Study end,1 - 2.5 years,First up-titration,First up-titration,Second up-titration,Second up-titration,Maintenance period,Maintenance period,Second maintenance period,22-100 weeks,Second

23、maintenance period,16-94 weeks,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,2.5,5.0,2.5,5.0,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,* = visits,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,CIBIS III 研究设计,Bisoprolol o.d.,Enalapril b.i.d,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,

24、DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320,力负担栋辞迄侥刽册蛋框极谨君代弃行桨员谬嚎骏艺橇储凯毫日惟盏拾悲心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,不同-受体阻断剂的药理学差异,121 blockadeantioxidant blockade blockade (vasodilat.)effects 美托洛尔+- 比索洛尔+- 阿替洛尔+- 卡维地络+ 布辛洛尔+(+)- 奈比洛尔+-(+)-,奄叼宝罪钒驭霉归剑营粕送予理购僵焊父伶讥毙摘琳诚寻榆基乔赞只杀述心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,疼伯呢父待申呢粗舀常

25、胜呵揭翁苦屠洽隙综搔旅换晃至褐菠搜类具宵需沂心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,-受体阻断剂治疗心力衰竭,1-受体阻断是-受体阻断剂治疗获益的主要来源 在获得等同的1-受体阻断作用下，其他作用 1阻断 胰岛素敏感性 血脂代谢 可否带来进一步的获益？,享檬锯椽癸定谦尤姐鬼招浆袒椿懦恋伦祖郡唬腑券辙洞鳖啡川羌妹台穷扭心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,Sex,Male,Female,Age,65,65,NYHAclass,II,III,IV,Cause,Other,IHD,LVEF,25%,25%

26、,Heart rate,80 beats/min,80 beats/min,Systolic BP,110,110-139,140,Diabetes,Yes,No,Overall,Carvedilol better,Metoprolol better,410 1200 500 1217 0.80,175 730 228 736 0.75,309 732 324 716 0.91,28 49 48 66 0.68,102 311 100 301 0.96,207 834 231 803 0.84,305 677 369 715 0.84,198 735 219 703 0.83,314 776

27、381 815 0.85,270 706 285 630 0.79,221 743 287 819 0.84,234 693 284 733 0.86,277 816 314 783 0.80,120 245 132 235 0.80,121 447 158 434 0.71,153 360 178 371 0.85,359 1150 419 1143 0.82,512 1511 600 1518 0.83,270 817 310 849 0.89,Deaths n Deaths n HR,Carvedilol Metoprolol,Hazard Ratio,COMET研究：亚组分析,秧隙猖劫

28、田偿秘笨索支库锌孰疥危筐窑很务琉鸭运矣湛奢儒肛沫疤呛试锈心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,2005年最新资料: 醛固酮拮抗剂,醛固酮拮抗剂是否证明对II 级心衰或尚未出现症状的左心室收缩功能障碍患者具有益处，还有待进一步证实 当症状加重时,是否需要加大醛固酮拮抗剂的剂量还难以确定,鼓宇罩键琵烤贪耻反褥熬浚屠砧魔谢靶粥扁需疮椅弊臆第蹿元饿膀池仍绿心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,比较SOLVD-T、CIBIS-II 和 CHARM-加入试验的 一年后死亡率,死亡率 (%),0,5,10,15,20,利尿剂 洋地黄,利尿剂 洋地黄 ACE-I

29、,利尿剂 洋地黄 ACE-I,利尿剂 洋地黄 ACE-I -阻滞剂,利尿剂 洋地黄 ACE-I -阻滞剂,利尿剂 洋地黄 ACE-I -阻滞剂 坎地沙坦,SOLVD-T (1991),CIBIS-II (1999) RR-33%,CHARM-加入试验 (2003) RR-33%,RR 20%,RR 33%,RR 33%,丢淮溉刃筐蜀卖庄镁婶殖诀睛拾却底似鉴晦零百辅两芦姻唇宰狞湍耶褪硬心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,治疗慢性心力衰竭和降低左心室射血分数,症状的 严重性,NYHA III/IV,NYHA II-IV, -阻滞剂,ACE 抑制剂 或 ARB 如果 ACE

30、不耐受 或 ACE-I 和 ARB?,醛固酮拮抗剂,CIBIS 2 MERIT-HF COPERNICUS,CONSENSUS SOLVD-T V-HeFT II ELITE-2 CHARM-选择试验 Val-HeFT CHARM-加入试验,RALES EPHERSUS,+,+,酞伐千宇喻勇坠忙侵汇愁湿恿扶谢终蹋纠辞澎奔例睡资与票当臭哩斗育摆心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Impact of ISDN-hydralazine on mortality and morbidity of African-American patients with Heart Failure,A-Heft Trial,企疼竖戎骆靳刨灶撵跃瀑臭咙岔税妆墟气种伪仕层祭昂汽肘扎邀项丰屿蛹心力衰竭药物治疗新证据与新视野心力衰竭药物治疗新证据与新视野,Isosorbide dinitrate (ISDN) plus hydralazine Tablet containing 20 mg ISDN and 37.5 mg hydralazine (BiDil, NitroMed) 3X daily. Dosage co