a2肾上腺素能受体激动剂-艾贝宁

1、a2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶（艾贝宁） 药理作用和临床应用,山东大学齐鲁医院 于金贵,主要内容,a2肾上腺素能受体的分布和功能 右美托咪啶的药理作用 右美托咪啶的药代学 右美托咪啶的临床应用 右美托咪啶的不良反应 右美托咪啶的使用方法,自主（植物）神经系统,运动神 经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质 N1,肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素 去甲肾上腺素,胆碱能受体,乙酰胆碱,M2,M2,M2,乙酰胆碱,N2,M2,M2,2,全身肾上腺素能受体,a2受体对神经递质释放的调节作用,a2受体的分布及其作用,可乐定 右美托

2、嘧啶 选择性(2:1) 200:1 1620:1 t1/2 10 min 5 min t1/2 8 hrs 2 hrs 用药方式 PO, 帖片, 硬膜外 静脉, 椎管内？ 主要功效 降血压 镇静、镇痛,右美托咪啶与可乐定的比较,右美托咪啶的作用机制,右美托嘧啶,右美托咪啶,Spinal Cord,LOCUSCERULEUS,FOURTHVENTRICLE,PONS,CEREBRUM,CEREBELLUM,右美托咪啶的中枢作用,延髓,小脑,第四脑室,蓝斑,大脑,脊髓,脑桥,中枢作用 镇静 抗焦虑 镇痛,右美托咪啶的药理作用,作用机制不同 2激动剂作用于脑干 自然非动眼睡眠，唤醒系统功能存在 拟G

3、ABA药物作用于下丘脑 非自然睡眠,与镇静催眠药作用的区别,Hall, Anesth Analg, 2000,右美托咪啶 : 从镇静中唤醒(ICU ),50,60,70,80,90,100,pre,10,20,30,40,50,60,tests,0.5,1,tests,1.5,2,3,4,tests,中剂量,小剂量,安慰剂,输注期 (min),恢复期 (hr),BIS,可保持觉醒系统活性镇静的潜在优势,合作 对医护人员有回应 镇痛剂需要量 物理治疗 有助于评估系统功能 呼吸系统 神经系统 隔绝感减轻 维持镇静，同时能够被唤醒 Kress et al NEJM, 2000,右美托咪啶的剂量依赖性

4、镇静作用,Aantaa R. Pharmacol Toxicol 1991;68:394-398,右美托咪啶的剂量依赖性镇静作用,睡眠时间(min),右美托咪啶（mg/kg）,右美托咪啶调节镇痛的部位,右美托咪啶,硬膜外或鞘内注射,投射神经元,初级传入纤维,脊髓,皮层,丘脑,中脑,延髓,脊髓上的很多位点 脊髓a2受体也可能参与 最重要的作用位点可能为脊髓 外周确切的机制和通路尚不清楚,与安慰剂相比右美托咪啶明显减少需要追加的镇痛药物（吗啡）的用量,右美托咪啶的镇痛作用,*,*,对照,右美托咪啶,Martin et al.,Bachand et al.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,Mor

5、phine (mg/h),右美托咪啶的心血管作用,血管收缩 血管扩张 心率减慢,右美托咪啶对血流动力学的影响,小剂量 阻断交感神经活性 降低循环中儿茶酚胺的含量 降低外周神经节神经递质的传递 主要作用: 降低血压 大剂量,突触后膜a1受体、a2B受体被激活 血管收缩，血压升高,右美托咪啶对血流动力学的影响,Baseline 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7,血浆右美托咪啶浓度(ng/mL),*,*,*,*,n=10 10 10 10 8 7 4 2,120 100 80 60,MAP(mmHg),Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:

6、387.,右美托咪啶对血流动力学的影响,HR(bpm),Baseline 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7,n=10 10 10 10 8 7 4 2,70 60 50 40,*,*,*,*,*,*,血浆右美托咪啶浓度(ng/mL),Ebert et al. Anesthesiology. 2000;93:387.,60,65,70,75,80,85,90,95,100,时间,右美托咪啶对血流动力学的影响,MAP (mmHg),小剂量,中剂量,大剂量,时间,小剂量,中剂量,大剂量,40,50,60,70,80,90,HR(bpm),右美托咪啶对血流动力学的影响,右美托咪

7、啶的心肌保护作用,稳定血流动力学 镇静作用 镇痛和抗伤害性刺激,气管插管、拔管、手术刺激、麻醉过浅、术后疼痛等因素造成的应激反应,冠心病病人围术期心肌缺血,（）,（）,降低围手术期心血管事件发生率,荟萃分析：23项临床研究。 研究对象：1897例病人，多数是心血管手术。 应用药物：可乐定、右美托咪啶或米伐折醇。 分析结果：三种2受体激动剂均能降低围术期死亡率和心血管并发症发生率；合并心脏疾病患者围术期心肌缺血的发生率降低29。 Am J Med, 2003, 114(9):742-752,无呼吸抑制 支气管扩张,右美托咪啶对呼吸功能的影响,志愿者：血药浓度比临床范围高8-10倍。 能够维持呼吸

8、驱动力 动脉血氧不变 PetCO2有一定程度的逐渐升高（从基础值的43mmHg升至 47mmHg） Ebert TJ et al Anesthesiology 2000; 93:382-394,右美托咪啶对呼吸功能的影响,解除狗的支气管收缩 (Anesthesiology 2004;100:359-63),右美托咪啶对呼吸功能的影响,右美托咪啶对呼吸功能的影响,利尿作用 肾脏交感神经递质，肾素, 血管加压素 抗利尿激素(ADH)，心房利钠肽,右美托咪啶对肾脏功能的影响,右美托咪啶对内分泌功能的影响,NE释放 胰岛素释放 皮质醇释放 生长激素释放,右美托咪啶对胃肠功能的影响,唾液分泌 胃肠蠕动,

9、两组随机双盲安慰剂对照的多中心研究。 一组：观察10个国家的33个中心353例病人辅用咪达唑仑和吗啡情况。 二组：观察11个国家的36个中心401例病人辅用异丙酚和吗啡情况。,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),用药方法 初始剂量：1mg/kg 历时10min以上 维持输注：0.4 (0.2-0.7) mg/kg/hr 最长输注时间：24 hr,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),需辅助镇静情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),需辅用吗啡情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),吗啡使用剂量,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),呼吸功能：右美托咪啶用药病人不良呼吸事件发

10、生情况与对照组无差异。,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),循环功能 右美托咪啶引起轻度心率下降和血压降低。 387例病人心率平均减慢6.5%，SBP和DBP分别平均下降9.5%和11.5%,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),用药期间心率变化情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),停止用药后心率恢复情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),用药期间SBP变化情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),停止用药后SBP恢复情况,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),病人管理指标 从研究中得来的评分 总体镇静和接受ICU情况 对气管插管/呼吸器的耐受情况 与病人沟通的难易程

11、度 对病人管理的难易程度,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),右美托咪啶 安慰剂(n = 325) (n = 313) 管理指标值6.4 0.10 *7.3 0.14,* P 0.001,管理指标值： 4 = 非常容易管理； 15 = 非常难于管理,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),临床研究结论 右美托咪啶产生有效镇静并减少吗啡辅 助用量。 无呼吸抑制产生。 心率减慢和血压轻度下降并可预见。 病人易于唤醒，给予刺激时有警觉性。,右美托咪啶III 期临床研究 (国外),北京大学第一医院 中国医科大学附属第一医院 上海复旦大学附属中山医院 第二军医大学附属长海医院 青岛市立医院 南京医科

12、大学流行病与卫生统计学系,右美托咪啶期临床研究（国内）,前瞻性、多中心、随机分组、双盲安慰剂对照 (A组，n = 104)。给药1g/kg, 历时10min（B组，n = 108）。观察：,镇静评分 气管插管反应 循环动力学变化 减少丙泊酚用量 减少七氟烷用量 不良反应,右美托咪啶期临床研究（国内）,两组病人注药后Ramsay镇静评分比较,右美托咪啶期临床研究（国内）,两组病人全麻诱导时药物用量（mg/人）比较,右美托咪啶期临床研究（国内）,右美托咪啶期临床研究（国内）,收缩压变化,右美托咪啶期临床研究（国内）,舒张压变化,右美托咪啶期临床研究（国内）,心率变化,两组病人用药总剂量（mg）比较

13、,右美托咪啶期临床研究（国内）,两组病人术期MAC曲线下面积及数值比较,右美托咪啶期临床研究（国内）,试验结论,具有明显的镇静、降低心率、温和地降低血压作用。 能有效抑制气管插管应激反应，具有麻醉辅助作用。 不良反应短暂且轻微，显示良好的安全性。,右美托咪啶期临床研究（国内）,26中心，574例全麻插管高血压病人。 手术结束前 30min泵注研究药物10ml（NS、右美托嘧啶0.4、0.6g/kg或0.8g/kg ） 手术结束停止吸入麻醉药 静注新斯的明2mg+阿托品1mg,麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）,不同剂量右美托嘧啶对拔管期收缩压的影响,麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）,不同剂量

14、右美托嘧啶对拔管期舒张压的影响,麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）,不同剂量右美托嘧啶对拔管期心率的影响,麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）,结论： 右美托咪定（0.4、0.6、0.8g/kg）能够有效缓解高血压患者拔管期高血压和心动过速，能够维持血流动力学稳定，并不影响苏醒过程。,麻醉苏醒拔管期用药临床研究（国内）,平均蛋白结合率为94%； 分布半衰期(ta1/2)大约为6min； 终末清除半衰期(tb1/2)大约为2h； 稳态分布容积(Vss)大约为118L； 静脉输注速度0.20.7gkg-1h-1 达24h，呈现线性动力学。,右美托咪啶的药代学,几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便

15、中排出。 生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。,右美托咪啶的药代学,右美托咪啶的适应证,1999: 美国FDA批准 ICU气管插管机械通气患者24h镇静 2008: 美国FDA批准非插管患者术前和术中或检查时镇静 2009：SFDA批准用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。,术前 作为术前用药减轻焦虑，提供镇静 预防喉镜和纤支镜检查引起心律失常和心肌缺血 抑制气管插管引起交感反应 困难气道的镇静 减少诱导药物用量 减少围术期心血管发病率和死亡率,右美托咪啶的临床应用,术中 降低吸入麻醉药的MAC 减少麻醉药用量 减少术中交感刺激和血流动力学改变 防止苏醒期的心

16、动过速和高血压 预防寒颤,右美托咪啶的临床应用,术中 眼科手术 血管手术 控制性降压 传统CABG 非体外循环 CABG 功能性神经外科手术,右美托咪啶的临床应用,右美托咪啶在功能性神经外科中的应用,易于唤醒 提高满意度 无呼吸抑制 减少抗高血压药,患者舒适 控制疼痛 利于护理 减少氧耗 抗焦虑遗忘 利于机械通气 抑制不良自主神经反射和血流动力学反应,ICU镇静的目标,无呼吸抑制 镇痛作用，尤其对手术病人 起效快，消除半衰期短，可以点滴用药 镇静并保持定向力和易唤醒 抗焦虑 血流动力稳定,用于ICU病人理想镇静药的特点,咪唑安定丙泊酚阿片类 呼吸抑制 x x x 过度镇静 x x x 定向力障

17、碍 x x x 增加迷走张力, 减慢 HR x 便秘x,目前常用镇静药物的副作用,机械通气时镇静药物的临床作用比较,BP、HR中度下降，下列情况注意： 65岁 低血容量 高迷走张力 高血压 严重心脏传导阻滞 给予负荷量时短暂高血压 还没有确定用于 18岁或产妇安全性 口干,右美托咪啶的副作用,持续静脉给药，个体化用药，逐步滴定以达到临床要求。 首剂滴注时间超过10 min。 首先给与负荷剂量: 1.0mg/kg。 随后滴定输注速度为: 0.20.7mg/kg/h。 连续输注时间不超过24hr。,右美托咪啶的用药方法,高龄病人 低血容量 心脏传导障碍 肝肾功能不全 慢性高血压 使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物,右美托咪啶慎用情况,药物优点 镇痛 降低眼压 减少氧耗 抑制肌颤 有神经保护作用 对ICP几乎无影响 麻醉药物的节俭作用 心血管功能稳定（降低血压、心率） 独有几乎无呼吸抑制和易唤醒的镇静,右美托咪啶用于临床的优势,临床应用病例,经鼻蝶入路行脑垂体肿