肿瘤转移机制及相关治疗ppt课件

1、1、肿瘤转移机制及相关治疗，2，第1节，肿瘤转移的过程(1)，肿瘤转移指的是肿瘤细胞离开长的起源位置，并通过各种运输途径在身体的远处部分的组织或器官中继续生长以形成转移性肿瘤的过程。肿瘤的异质性是肿瘤选择转移部位并产生不同表型的根本原因。肿瘤转移是一系列相互作用、相互依赖的事件的连续过程。中断任何一步都会阻止转移。3，肿瘤转移的过程(2)。正常细胞转化并增殖为侵袭性肿瘤细胞。当肿瘤生长到12毫米时，它们合成并自分泌血管生成因子，诱导新血管的生成，并构建从周围组织到肿瘤内部的毛细血管网。肿瘤细胞的流动性增强。在粘附分子的作用下，一些肿瘤细胞浸润在周围的间质中，并渗透到微循环系统中。肿瘤细胞从原发

2、病灶脱落并进入循环系统，其中大部分在循环系统中被迅速清除。4.肿瘤转移过程(3)，循环中的肿瘤细胞粘附在毛细血管内皮细胞或基质膜上，停留并附着在远处组织或器官的毛细血管床中，通过类似浸润的机制侵入器官的实质，转移的肿瘤细胞逃避宿主的免疫机制，在器官的实质中增殖并完成转移过程。5.转移发生在血管生成后。血管生成是指新微血管的生长，包括毛细血管内皮细胞的迁移、增殖和成管。实体瘤的新生血管在通透性、血管稳定性和生长调节方面不同于正常组织。就血管密度而言，良性肿瘤血管少、密度低、生长慢；恶性肿瘤血管丰富，生长迅速，其密度与浸润和转移潜能呈正相关。临床上，观察到具有高微血管密度的浸润性乳腺癌易于转移，并

3、且高血管生成指数是前列腺癌、卵巢癌和结肠癌的不良预后指标。(2)肿瘤浸润和转移的关键是肿瘤细胞通过间质进入血管和淋巴系统。肿瘤细胞浸润有几种机制：压力梯度；锻炼能力；附着力；降解酶介导的组织损伤。大多数恶性肿瘤细胞具有自主运动的能力。一些肿瘤细胞具有运动因子受体，其通过与配体结合来增加肿瘤侵袭和转移的能力。组织特异性降解酶增加了细胞外基质的不稳定性，有利于肿瘤细胞的转移。7.(3)肿瘤的血液通道转移，这是大多数恶性肿瘤如肉瘤、肾癌和恶性黑色素瘤的主要转移方式。肿瘤出血坏死，癌栓容易进入血液循环，临床持续时间长，进入血液循环的癌栓数量也相应增加。只有进入邻近组织并增殖的肿瘤细胞才能发生血管转移，

4、其比例小于0.1%。肿瘤细胞之间或肿瘤细胞与宿主细胞之间发生聚集、纤维蛋白凝固和血小板聚集，可以减少循环肿瘤细胞的机械损伤，逃避宿主的免疫杀伤机制。抗凝剂和抗血小板药物阻断上述凝集机制，可预防和治疗肿瘤转移。8，(4)肿瘤的淋巴转移，淋巴转移多于肉瘤。当肿瘤浸润时，肿瘤细胞穿透小淋巴管壁进入淋巴系统，然后引流至淋巴结进行“瀑布转移”或“跳跃转移”，区域淋巴结增大。淋巴结转移与原发肿瘤的位置和引流区有关，而与肿瘤组织的来源无关。区域淋巴结清扫可以防止肿瘤细胞扩散，这一点现在有争议。原发肿瘤切除和局部淋巴结清扫提高了结直肠癌患者的生存率；广泛切除黑色素瘤转移淋巴结可延长患者的无瘤生存期；然而，在一

5、项乳腺癌的随机前瞻性研究中，发现切除同侧腋窝淋巴结不能提高患者的生存率。(5)肿瘤细胞的滞留、粘附和渗透。微循环中的肿瘤细胞附着在内皮细胞损伤处，形成团块并滞留。附着和结合是通过附着来实现的。粘附分子可以调节这种效应。肿瘤细胞的转移能力与肿瘤细胞的部位选择、粘附能力以及内皮细胞的反应有关。陷入微循环的肿瘤细胞破坏管壁，穿透基质膜，或与白细胞一起游动，浸入周围的器官和组织。恶性细胞在某些次级部位的浸润、增殖和生长与肿瘤细胞对组织和器官因子的反应性有关。在整个转移过程后，肿瘤细胞开始再次增殖，诱导血管生成和新的转移。(6)肿瘤转移的异质性。大多数人类恶性肿瘤起源于单个转化细胞的克隆增殖，这在发育过

6、程中产生不同克隆的复杂组合。肿瘤是异质的，包含具有不同转移特性的不同细胞亚群。异质性可能发生在同一肿瘤病灶。单细胞起源的肿瘤也是一个异质细胞群。黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌和其他具有不同转移能力的细胞亚群。肿瘤细胞的转移能力越强，多态表型和治疗耐受性的可能性就越大，而化疗药物的诱导可以增加这种异质性。(乳腺癌)，11，(7)肿瘤转移与宿主的免疫有关，免疫机制与肿瘤抗原的异质性和免疫原性以及宿主识别和清除抗原的能力有关。宿主的低免疫反应增加了自发性和实验性转移性肿瘤的转移率；在其他肿瘤中，免疫功能的下降减少了肿瘤的转移；也有一些肿瘤，免疫功能的改变对原发性和转移性肿瘤的生长影响不大。免疫系统可以抑制

7、和刺激肿瘤细胞的生长，这两种作用可以同时发生。肿瘤固有的抗原性和宿主对这些抗原的免疫应答能力是影响免疫治疗的两个重要因素。12，(8)微环境和肿瘤转移，解剖或机械因素可引起局部肿瘤转移；许多肿瘤转移是因为肿瘤细胞对微环境的特异性亲和力所导致的微环境会影响肿瘤细胞的稳定性，抑制转移肿瘤细胞的存活和生长。微环境中的细胞因子、生长因子和激素也能刺激肿瘤表型的改变，促进转移肿瘤的存活和生长。微环境的酸碱度和供氧因素也会影响肿瘤转移的结果。血管生成因子可以促进肿瘤血管的形成，抑制或下调血管生成因子的表达可以使一些转移性肿瘤消退。综上所述，转移是一个连续的过程，只有少数肿瘤细胞能在循环中存活并经历致命的转

8、移。转移的最终结果由转移的肿瘤细胞和宿主中各种平衡因子之间的相互作用决定。肿瘤转移的分子机制是一个复杂的过程，受多种特殊基因的调控。它们在肿瘤转移过程中被激活或抑制，发挥协同或拮抗作用，从而影响肿瘤细胞的生物学特性。肿瘤转移的分子机制是肿瘤转移的内在原因。15，(1)肿瘤细胞运动与运动因素、肿瘤细胞浸润和转移及其运动能力之间存在正相关关系。狭义的运动因子是指一类只影响细胞运动的蛋白质因子，它能刺激肿瘤细胞的形成和迁移、化学趋化性、吞噬作用和其他运动；广义的运动因子是指影响细胞运动和细胞生长的三种主要类型的细胞因子运动因子：刺激细胞运动和渗透的因子，包括迁移刺激因子和自分泌运动因子；刺激生长和运

9、动的因素，包括肝细胞生长因子/分散因子、表皮生长因子等。促进锻炼和抑制生长的因素包括转化生长因子和干扰素。16，自分泌运动因子(AMF)，一种热溶性蛋白质，在与其受体结合后刺激细胞运动和生长(AMFR)。原发肿瘤细胞可以分泌足够的AMF来刺激自己的运动。AMFR是一种细胞表面糖蛋白(gp78)，其信号通路涉及G蛋白和受体的磷酸化，从而增加肿瘤细胞的转移能力。gp78在人肿瘤组织中的表达与患者的临床病理特征和预后有关。Maruyama等人认为食管癌患者gp78的表达与淋巴结浸润呈正相关。此外，发现伴有淋巴结转移和周围组织浸润的结直肠癌患者的gp78表达阳性率明显高于局限性结直肠癌患者。17.肿瘤

10、成纤维细胞产生迁移刺激因子(MSF)，其氨基酸序列中含有大量的吡咯烷，部分氨基酸序列与纤连蛋白的胶原结合片段(GBF)具有同源性。MSF能与肝素结合，以自分泌方式刺激肿瘤细胞的运动和胶原的侵入。透明质酸在胶原基质中的积累增强了细胞运动。目前，多发性硬化被认为是恶性疾病的一个普遍特征。大部分乳腺癌患者的成纤维细胞可以释放MSF，这可能增强肿瘤细胞的流动性。转化生长因子-1(TGF-1)可能是MSF-18的抑制剂。肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF) (1)。HGF是一种强有丝分裂原，它对内皮细胞和一些肿瘤细胞有很强的旁分泌作用，促进运动，也称为弥散因子(SF)。HGF能刺激胃癌和肺癌微血管内

11、皮细胞的运动和生长，还能分散结肠癌、肝细胞癌和胃癌的细胞群落，改变细胞骨架，增加流动性。Sakon和Kaneko发现，HGF在肿瘤患者血液中的肝转移率高于正常对照组，而HGF在肺癌和其他癌症的浆膜渗出物中的转移率明显较高。19，肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF) (2)。HGF受体是由原癌基因C-met编码的具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体。c-met mrna在正常组织中低表达或不表达，但在相应的恶性肿瘤细胞中过度表达。C-met基因和蛋白产物在肿瘤组织如肝、胃和甲状腺中的表达是正常组织的几倍。可能过度表达C-met的肿瘤细胞对HGF更敏感，这增加了恶性细胞的流动性和侵袭能力。20、(

12、2)肿瘤细胞粘附和粘附分子。恶性肿瘤对基质膜的侵袭是其远处转移的关键。肿瘤细胞首先粘附于细胞外基质，激活或增强由粘附分子或基质成分诱导的蛋白酶活性，降解细胞外基质和细胞外基质成分，并渗入周围组织。粘附分子是一组细胞表面结构，参与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用，增强细胞之间的粘附。粘附分子的缺乏会使细胞移动或入侵。粘附分子由四个超家族组成，即整合素、钙粘蛋白、免疫球蛋白超家族和选择素。21，整合素)，整合素是一组二价离子依赖的细胞表面糖蛋白，是通过与亚单位非共价键合形成的异二聚体，是广谱粘附分子受体。其配体为层粘连蛋白、型胶原等。整合素的胞内部分调节胞内钙离子的变化、基因表达和肿瘤生长。肿瘤

13、细胞表面有大量的层粘连蛋白受体。基质层粘连蛋白B1链上的YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)序列促进肿瘤细胞的粘附和迁移。整合素的异常分子结构或表达水平与恶性肿瘤的侵袭性密切相关。22，钙粘蛋白(Cadherin)，Cadherin家族是一组钙离子依赖的细胞表面糖蛋白，通过识别细胞外结构中的基团-丙基-缬草(HAV)序列来识别和介导同种细胞间的粘附，并具有抑制转移的功能。E-钙粘蛋白参与同型细胞间的粘附，使肿瘤细胞紧密接触。E-钙粘蛋白基因突变和失活可使细胞获得浸润表型。上皮钙粘蛋白基因的转染降低了肿瘤细胞的侵袭能力；抗上皮钙粘蛋白单克隆抗体可减少细胞间的粘附，增强其体外侵袭能

14、力。在乳腺癌和头颈部肿瘤中，上皮钙粘蛋白的表达显著降低。23，Ig超家族。这些分子的细胞外结构包含免疫球蛋白样折叠，其介导钙依赖性内含物细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管内皮细胞粘附分子(VCAM)、神经粘附分子(NCAM)和癌胚抗原(癌胚抗原)是与肿瘤转移相关的免疫球蛋白超家族成员。DCC是一种肿瘤抑制基因，其编码产物为粘附分子。该基因的缺失增加了肿瘤细胞的转移能力。在结直肠癌中，DCC的表达降低。癌胚抗原介导大肠癌细胞与基质胶原的粘附反应，血清癌胚抗原升高可提示肿瘤转移和复发。24，选择素是一种以糖基为识别配体的粘附分子，目前已发现至少有三种选择素，即左旋选择素和左旋选择素。其胞外成分含

15、有独特的凝集素样结构，与循环肿瘤细胞的靶器官选择性有关。25岁。(3)基质成分降解和蛋白水解酶(1)肿瘤细胞产生大量降解基质成分的蛋白水解酶。包括金属蛋白酶、肝素酶、半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶(如uPA纤溶酶原激活剂、纤溶酶、弹性蛋白酶)等。参与肿瘤细胞降解细胞外基质的过程，可由肿瘤细胞或基质细胞产生，主要以非活性形式存在于间质组织中，并被组织中的抑制剂抑制。26，(3)基质成分和蛋白水解酶的降解(2)当肿瘤细胞侵袭时，它们能分泌一些活化因子并激活组织中无活性的蛋白水解酶。基质金属蛋白酶及其抑制剂组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、纤溶酶原激活物及其抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)是两

16、种重要的蛋白水解酶系统，在细胞外基质降解中发挥重要作用。27，基质金属蛋白酶蛋白水解酶系统(1)，基质金属蛋白酶是一个巨大的蛋白水解酶家族，它是指在生理条件下能降解细胞外基质和细胞外基质的一系列内肽酶，它能降解几乎所有种类的细胞外基质骨架成分。基质金属蛋白酶在以下几个方面参与肿瘤转移过程：肿瘤浸润、细胞外基质和基质降解；在内皮下降解细胞外基质并进入血管或淋巴管；在远处毛细血管皮肤下降解细胞外基质，进入转移部位；转移部位的浸润。28，基质金属蛋白酶蛋白水解酶系统(2)，有18种基质金属蛋白酶家族成员，其特征在于：催化活性需要Zn2序列同源性；它以无活性酶原的形式产生，并在有限的蛋白水解后被激活；

17、基质金属蛋白酶可被其天然抑制剂TIMP抑制。根据底物的不同，基质金属蛋白酶可分为四种类型：胶原酶、基质金属蛋白酶、明胶酶和膜型基质金属蛋白酶。在肿瘤的发生、发展和转移过程中，基质金属蛋白酶往往过度表达，降解细胞外基质和细胞外基质，促进肿瘤的侵袭、转移和血管生成。29，基质金属蛋白酶蛋白水解酶系统(3)，间质胶原酶(基质金属蛋白酶-1，基质金属蛋白酶-7)能降解胶原。明胶酶(MMP-2，MMP-9)在头颈部表皮样癌、肺癌和乳腺癌中表达MMP-1，分解细胞外基质中的型胶原。它在甲状腺癌、前列腺癌和结肠癌中表达。三螺旋胶原被构建为基质的基本骨架，而胶原酶型(MMP-9)是唯一能够降解胶原型的基质水解酶。许多恶性肿瘤表达高水平的胶原酶，30，TIMP蛋白水解酶系统(1)和TIMP蛋白产物特异性下调基质金属蛋白酶活性，这对维持细胞外基质的稳态具有重要意义。TIMP以1:1的非共价方式结合基质金属蛋白酶，并抑制后者的活性。至少发现了四名TIMP家族成员，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TI