血液病-急性髓系白血病(AML)诊治进展ppt课件

1、.,1,急性髓系白血病,的诊断和治疗进展 1 1 1,.,2,世界卫生组织(WHO)AML分类,伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型

2、) 其他型 2,.,3,不另做分类的AML,AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3,.,4,AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别,1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点

3、的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。 4,.,5,3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或,t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时， 即使原始细胞20%,也应诊断为AML。 4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗 相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO- AML分类的一个独立亚型。 5,.,6,伴有重现性遗传学异常AML,约占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或

4、t(16;16), t(15;17) 儿童、年轻成人多见； 常为原发(无MDS病史); 细胞形态学和遗传学异常高度相关； 染色体核型：易位、倒位； 常有独特临床表现，治疗效果好。 伴11q23(MLL)异常 细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； 多为原发，少数属治疗相关性(Topo抑制剂)。6,.,7,伴有多系病态造血AML,老年人多见； 又分为： 有先期MDS或MDS/MPD; 无先期MDS或MDS/MPD; 诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞20%； b.髓细胞系中至少两系50%的细 胞呈现病态造血； 染色体核型：缺失、复杂核型； 治疗反应差。 7,.,8,治疗相关性AML和MDS,发病

5、年龄偏高 又分：烷化剂相关性接受致突变剂56年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。 Topo抑制剂相关性常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期23年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗 传学有 11q23 异常、 t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者 相似。 8,.,9,不另做分类的AML,包括不符合前述三种亚群中任一诊断标 准的AML; 无法获得遗传学结果的AML。 其多数亚型的定义、命名与FAB分类的 相应病种相同，但关于急性红白血病和急 性全髓增殖症伴

6、骨髓纤维化需做些说明。 9,.,10,急性红白血病：分两型,红系/粒单核系白血病 a.较多见，约占 AML的56%； b.骨髓红系前体细胞50%(ANC),原粒或原单20% (NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。 纯红系白血病(FAB无此型) a.很少见； b.骨髓红系前体细胞80%(ANC),原粒或原单极少或缺 如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。 10,.,11,急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF),又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性 骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。 罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困

7、难； 急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速； 粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， ，常伴多系病态造血； 原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； 应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。 11,.,12,目前成人AML的治疗水平,.,13,成人AML的诱导缓解治疗,蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 (AraC 100200mg/m2,日分两次静注 10天) 说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案； AraC的

8、上述两种用法，疗效相同； 方案中还可加用VP16、6TG等。 13,.,14,DNR与Ida诱导治疗疗效的比较,.,15,IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较),CR率 更高 稍高(差异无显著性) 因耐药治疗失败 明显减少 明显减少 诱导期死亡率 稍增加 明显增加 DFS和OS率 提高 不提高,.,16,老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较,Arlin 60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wi

9、ernik 60 38 IA 50 - - - 3.4 45 DA 44 - - - 3.2 Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9,.,17,诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(13g/m2,q12h46天),通常不提高CR率，有人认为可延长 缓解生存，但尚有争议。 ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAra

10、C100mg/m2， d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别 为45个月和12个月。 目前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗， 更多还是用于缓解后巩固治疗。 17,.,18,成人AML的缓解后巩固强化治疗,缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。 方法： 常用蒽环类+AraC24疗程； 其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h6-12 次)联合方案，至少1（1-4）疗 程； HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。 18,.,19,原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较,.,20,Outcome in AML

11、With t(8;21) by numberof high-dose Ara-C consolidations*,.,21,成人AML的缓解后维持治疗,采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案。 如Ara C 短疗程，皮下注射 6MP、VP16 口服，历时23年 可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。 21,.,22,AML的双诱导治疗,诱导方案 DCTER:4天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG

12、:100mg/m2/d 诱导间隔时间 双诱导：6天 标准诱导：10天 例数 CR% 3年生存% 3年DFS% 双诱导 295 75 427 559 标准诱导 294 70 276 379 22,.,23,AML的强烈双诱导治疗,第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11天 23,.,24,巩固治疗：DAT， 1疗程,维持治疗：每月一疗程，至缓解

13、后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24,.,25,强烈双诱导的治疗效果,.,26,强烈双诱导对不同预后因素的影响,.,27,Cytogenetic Prognostic Groups of

14、AML,SWOG标准 MRC标准 预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,5 abn A

15、ll abn of unknown significance 预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype( 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities) 不明 All other abrrations with abnormalities 27,.,28,成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系

16、,.,29,成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关,.,30,中国医科院血研所 AML研究治疗方案,诱导缓解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 3mg/m2, d1 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 40mg/m2, d1 3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 70mg/m2, d1 5 AraC 70 100mg/m2/12h, d 1 7 巩固强化 ：12疗程，1疗程/月 HA2DA2 MA1AA1重复上述6疗程 CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS 所有上述方案 85-90 巩固强化

17、6疗程 7.1 月 12.9% 11.4% 巩固强化6疗程 35.3 月 43.2% 27.0% 30,.,31,缓解及生存情况分析, 243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%); CR 188 例，总CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 仅1疗程即达缓解； CR 188 例的中位DFS为29.58 (0.5 153) 个月，3年 DFS 率为 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； 243例的中位OS为18.58 (0.5154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。 31,

18、.,32,不同染色体核型组患者的CR率比较,.,33,不同染色体核型组患者的OS率比,.,34,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,三组核型OS曲线,.,35,不同染色体核型组患者的DFS率比较,.,36,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0014,三组核型组DFS曲线,.,37,成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%),.,38,不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择,预后良好 巩固24疗程，其中使用HD、IDAraC联合方 案至少 1 疗程；对CR1患者不主张

19、采用Allo- 或 Auto-HSCT。 预后中等 巩固治疗同上；4050岁患者，有HLA相合 供体时可采用Allo-HSCT；尚需进一步评价。 预后不良 巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在 CR1早期采用 Allo-HSCT 是最佳治疗；然 HD 化疗和Allo-HSCT均不改善OS。 38,.,39,难治复发性AML的挽救治疗,目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。 常用：SD或HD AraC联合蒽环类，还可加用 VP16、Fludarabine、2CDA、L-asp、 5-azacytidine 等。 疗效：CR率 4050%（2570%） DFS 一般 6个月 39,.,40,FL

20、AG方案介绍,用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d1至中性粒细胞恢复 疗效机制： Fludarabine的作用机制；Fludara- bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏 感性。 难治复发AML的疗效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9个月 中位生存期 13个月 40,.,41,难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(1),kern等比较HD和ID AraC在难治复发AML中的疗效。 采用序贯性的S-HAM方案： A

21、. AraC 3.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 B. AraC 1.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 共治疗难治复发AML 186例(难治85例） 41,.,42,难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(2),.,43,Topotecan+AraC方案介绍,Topotecan是Topo I 抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA 单链断端上的Topo I 相结合，以阻止DNA修复，破坏 DNA双链结构，使细胞死亡。 Lee等采用： Ida 10mg/m2, d1-3 AraC

22、1g/m2/12h, d1-5 Topotecan 1.25mg/m2, d1-5 难治复发AML40例 ： CR率 59% 中位缓解期 6个月 中位生存期 12个月 43,.,44,耐药逆转剂CSA和CSD(环孢素D)类似物PSC 833,可以足量给药，以达到有效的血清浓度； 可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性； 可抑制某些组织细胞的P-gp表达：如P-gp+的CD34+造血细胞； 通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。 临床有效浓度的CSA可使 VP16、DNR、Adr 等的有 效血浆浓度维持时间延长2倍。 44,.,45

23、,CSA和PSC 833 的临床应用,CSA等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用。 联合用药时化疗药物的剂量应减量25%50%； 用法： CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3 再2.0mg/kg/12h, d4-5 于化疗前1天，开始应用 PSC 833 10mg/kg/d,分两次 疗效： CSA 医科院血研所报道CR率44.4%, 但CR期仅数月。 PSC 833 List等报道有效率52%。 45,.,46,造血干细胞移植治疗,.,47,APL的治疗策略诱导缓解治疗,1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱 导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%

24、88%,加用Ara C 并不提高CR率； 2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血 异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率 单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率； 3. 使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA 24天使凝血异 常改善，再加用化疗使WBC10109/L是APL的独立不良预后因素。 47,.,48,APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响(患者初诊时WBC数均10109/L),.,49,APL的治疗策略 巩固治疗,巩固治疗采用蒽环类 AraC方案23 疗程，通常可使多数患者PML/RAR融合 基因转阴。 HD AraC对AP

25、L 的巩固治疗，一般无 明显作用。 49,.,50,JALSG APL97 研究(2003),.,51,APL的治疗策略 维持治疗,.,52,复发难治APL的治疗 As2O3,.,53,APL的髓外复发,过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原 因可能是 ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子 的表达增加；伴随ATRA同时使用的化疗，用 药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白 血病细胞不能被杀灭；ATRA治疗，使更多的 APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需 的。 53,.,54,如何进一步提高APL的治

26、愈率(Ohno等,2003),1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊 断 APL; 2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC数 较高的患者)； 3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗23疗程； 4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗； 5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、6MP 和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用 Am80、CMA676或其他新药； 54,.,55,6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检,一次，后2年每6个月

27、检测一次； 对血液学或分子学复发的患者,选择As2O3治疗。也可 试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合 细胞毒药物治疗； 8. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。 55,.,56,老年AML的特点,目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要的不良预后 因素。,.,57,老年AML的治疗,.,58,AML新的治疗策略和方法研究,针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、 免疫调节和各种靶向治疗等。 1. 新蒽环类药物研制：Moflomycin; 2. 常用药的结构改造：脂质体 DNR (125mg/m23d,联合 IDAraC),脂质体