解读动脉粥样硬化事件链ppt课件

1、课程目标,1. 掌握LDL-C增高与动脉粥样硬化及心血管事件的关系 2. 掌握急性心梗后患者的斑块特点 常有多个破损斑块存在 破损斑块的愈合是复杂且漫长的过程 3. 了解他汀类药物可在动脉粥样硬化事件链全程干预动脉粥样硬化进程,动脉粥样硬化的危害 动脉粥样硬化斑块的发生 动脉粥样硬化斑块的扩大 动脉粥样硬化斑块的破裂 破损斑块的愈合,重点掌握内容,动脉粥样硬化全球死亡的首因,Fuster V. voute J. MDGs：chronic diseases are not on the agenda. Lancet 2005;366:1512-14,癌症 21%,心血管疾病 50%,疟疾 2%,

2、糖尿病 3%,肺结核 5%,HIV/艾滋病 8%,慢性呼吸系统疾病 11%,100年前人们就发现动脉粥样斑块含有脂质成分,1889年, Lehzen and Knauss 报道： 男童3岁起出现皮肤黄瘤,11岁突然死亡 尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积 斑块有脂质沉积,仍认为良性结缔组织疾病,类似纤维瘤 妹妹同样有黄瘤（纯合子），1例/100万 黄瘤可见于糖尿病肝脏疾病或“健康人” ，未重视,Lehzen, G., and K. Knauss. 1889. Ueber Xanthoma multiplex planum, tuberosum, mollusciformis. Vi

3、rchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol.116:85104.,Pinkus and Pick 1908 发表文章认为： 沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯 推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中,1908年首次把血液中胆固醇与斑块联系在一起,Pinkus, F., and L. Pick. 1908. Zur Struktur und Genese der symptomatischen Xanthome.Deutsch Med. Wchnschr.34:14261430.,Military Medical Academy in St

4、.Petersburg 应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变 无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥病变,1913年Anitschkow突破性研究,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die V

5、eranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,斑块中含有大量泡沫细胞,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19

6、. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,139天内喂食家兔82.7g纯胆固醇（葵花油），斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞(即泡沫细胞）,粥样斑块的分布有规律,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeut

7、ung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,70天内给一只家兔喂食61个鸡蛋黄后，对其主动脉苏丹红染色发现，最早出现损伤的部位为主动脉弓靠近分叉处，之后向尾部蔓延,同一家兔胸主动脉发现“三角形

8、或半月形的小黄点，位于肋间动脉出口下面。在腹主动脉有刺状增厚，这种局部损伤可能与血流动力学改变有关,Anitschkow描述的成熟粥样斑块,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderung

9、en der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,喂食124天胆固醇之后继续饲料喂养101天。兔主动脉的成熟斑块内发现中心坏死脂核，含有条状胆固醇结晶及分散的钙化颗粒，坏死核心四周是成群的泡沫细胞，外面覆盖纤维帽。,粥样斑块可以逆转,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Ents

10、tehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,另一只家兔喂食106天胆固醇之后继续饲料喂养785天（超过2年），发现其斑块中类脂质物质消失，仅有少量胆固醇结晶和含有脂质的游走细胞。斑块表面变得“纤维化且致密”。这意味着粥样斑块

11、是可逆的。,Anitschkow的研究极具洞察力,粥样病变程度与血胆固醇水平及暴露时间成正比 胆固醇可能从血流进入到动脉壁 富含胆固醇的细胞可能是从血流中进入血管壁的白细胞,1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:19. 2.Anitschkow, N. 1913. Uebe

12、r die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379404.,Anitschkow的研究未得到广泛认可,未得到广泛认可的原因： 狗与鼠没有复制出动粥模型，只是草食性动物独有现象？ 兔血胆固醇水平5001000mg/dl，太高 颠覆主流观点，当时认为动粥是与衰老相关的退行性病变，数十年缓慢进展 兔子数月发生，动物模型与人体动粥过程差异太大，难以等同 合理的解释 狗与鼠具有很强的从胆盐排除食物中胆固醇的能力 狗与鼠喂养高胆固醇食物未出现高胆

13、固醇血症 33年后Steiner and Kendall抑制狗的甲状腺功能，复制出动粥 未认识到喂养高胆固醇食物与高胆固醇血症是不同的，后一种情况是动粥的原因 低的胆固醇水平也可以诱导出动粥，只是时间要更长一些,正常动脉内膜结构,中型肌弹力动脉,血流,内皮细胞,内膜,内弹力膜,中膜,外膜,动脉粥样硬化的慢性炎症进程 LDL沉积于动脉内膜下(1),LDL沉积于动脉内膜下,内膜,中膜,使用抗apoB抗体进行免疫组织化学测定，人动脉粥样硬化早期，apoB在内膜深层聚集。箭头所示为内弹力膜。,200um,影响LDL内皮下沉积的因素,颗粒浓度 LDL 50- 80mg/dL 颗粒直径 75 nm ldl

14、 20-30 内皮细胞通透性 内皮下基质的特性,LDL与内皮下蛋白多糖的相互作用,A. 诱因刺激；B. 蛋白多糖修饰；C. 脂蛋白与蛋白多糖直接结合；D. 脂蛋白与带有辅助分子的蛋白多糖间接结合；E. 脂蛋白修饰(如氧化和聚集)；F. 巨噬细胞吞噬脂蛋白多糖混合体；G. 蛋白多糖与脂蛋白紧密结合产物,LDL浓度是影响LDL沉积的主要因素,动脉粥样硬化的渗透理论。脂蛋白在内膜沉积受2个因素影响：一是高血脂水平，更高的脂蛋白浓度使更多脂蛋白渗透入动脉壁。另一个是基质，不正常的基质使脂蛋白颗粒更多沉积。这一理论提示脂质会引起炎症反应并将导致动脉内的白细胞发生反应。,LDL沉积与巨噬细胞浸润,人的右冠

15、脉尸检显示的早期动脉粥样硬化进展。左图正好反映了动脉粥样硬化的沉积效应模型：早期内膜弥散增厚无脂质和巨噬细胞沉积。脂质沉积导致巨噬细胞聚集。脂质和巨噬细胞不断聚集之后泡沫细胞形成（沉积的早期反应） 脂质以苏丹红染色，巨噬细胞以抗CD-36抗体免疫组化方法识别。图中最左侧所示为内膜和中膜及内弹力膜,动脉粥样硬化的慢性炎症进程 沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰(2),LDL氧化学说,图中所示为氧化LDL可能是动脉粥样硬化的始动因素,LDL的修饰,LDL 氧化,巨噬细胞 内皮细胞 平滑肌细胞,髓过氧化酶 脂氧化酶 还原型辅酶 II氧化酶（NADPH ）,可被巨噬细胞SR-AI 受体识别并清除,动脉粥样

16、硬化的慢性炎症进程 单核细胞粘附与趋化 (34),单核细胞粘附至血管内膜,单核细胞迁移至血管内膜下,动脉粥样硬化的慢性炎症进程 巨噬细胞吞噬 OX-LDL及泡沫细胞 形成 (5-6),LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少功能下调,表达增加功能上调,巨噬细胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用,SR-A 和 CD36 是泡沫细胞形成过程中的主要受体,巨噬细胞通过SR-A摄取脂质,泡沫细胞（ Foam Cell ）,动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞,泡

17、沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘 附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌 分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 粥样斑块形成 (78),纤维帽基质的合成与分解,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF-MCP-1M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶,巨噬细胞,氨基酸,T-淋巴细胞,氨基酸,胶原,弹力纤维,降低 LDL-C 越早受益越大,内膜弥散增厚,内皮,纤维帽,带有胆固醇 结晶的斑块 坏死核心,肥大 细胞,脂质沉积,单核细胞,增厚的内膜， 富含多糖蛋白,泡沫 细胞,内膜 SMC,

18、动脉粥样硬化性 血管疾病,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化真正的危害是斑块的不定时破裂,斑块内新生血管易破裂易渗漏,斑块内新生血管 A 和 B,A,B,斑块内出血,斑块内出血是斑块扩大变不稳定的主因,内皮 巨噬泡沫细胞 平滑肌细胞 坏死核心 红细胞 红细胞来源的胆固醇 未成熟的“易破损”的 血管滋养管 成熟的血管滋养管,急性心肌梗死后破损斑块的自然演变,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary an

19、gioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633.,急性心肌梗死PTCA后破损斑块的演变,罪犯病变血栓比例 %,100 80 60 40 20 0,0月 1个月 6个月 18个月,ACS患者支架植入后破损斑块的演变,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic dif

20、ferences in neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation. Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例择期PCI患者入选, 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查,ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, e

21、t al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 2个破损斑块,N=24,ACS患者与破损斑块,Angioscopic follow-up study of coronary ruptured plaques in nonculprit lesions Masamichi Takano, MD, Shigenobu Inami, MD, J Am Coll Cardiol, 2005; 45:652-658,在36条动脉中共发现50个破裂斑块,30位入选患者：除罪

22、犯病变外至少有一处破损斑块,罪犯病变以外破损斑块的自然演变,入选时患者破损斑块情况,罪犯病变以外破损斑块的自然演变,Angioscopic follow-up study of coronary ruptured plaques in nonculprit lesions Masamichi Takano, MD, Shigenobu Inami, MD,J Am Coll Cardiol, 2005; 45:652-658,在36条动脉中共发现50个破裂斑块,血管内镜随访时间： 13 9个月,13月后破损斑块情况,他汀类药物全程抗动脉粥样硬化,CURVES NASDAC Pediatrics

23、 Study,LDL-疗效,临床终点,替代终点(斑块),非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLES ESTABLISH REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬