制药用水的制备工艺及其质量控制

1、- 1 -、制药用水的制造技术及其质量管理、制药用水概论原水预处理纯化水的制造注射用水的制造制药用水的储藏、分配和使用制药用水系统的清洗和消毒- 2 -、 1 .制药用水概论1 .国内外药典制药用水分类2 .国内外药典制药用水检查项目的比较3 .中国药典2010年版制药用水标准指标的修订情况4 .中国药典2010年版增录制药用水内容摘要5 .药品生产质量管理规范2011修订版制药用水内容摘录与9.8年版的比较6 .制药用水的选定7 .制药用水系统的警戒限度和纠正限度- 3 -，1 .国内外药典制药用水分类，中国药典制药用水分类饮用水：经天然水净化处理的水，其质量必须满足现行的中华人民共和国国家

2、标准生活饮用水卫生标准。 纯化水：以饮用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适当方法制造的制药用水。 不含任何添加剂时，其质量必须符合纯化水项的规定。 注射用水：为了纯化蒸馏水中得到的水，应满足细菌细菌内毒素试验的要求。 其质量必须符合注射用水项的规定。 灭菌注射用水：按照注射剂的生产技术制备了注射用水。 完全不含添加剂。 其质量必须符合灭菌注射用水项的规定。- 4 -、1 .国内外药局方制药用水分类、海外药局方制药用水分类USP32 :纯化水、灭菌纯化水、肾透析水、纯蒸汽、注射水、灭菌注射水、抗菌注射水、灭菌洗净水、灭菌吸入水。 BP2009/EP6.0 :纯化水(包括现场生产的纯化水和容器

3、中的纯化水)、注射用水(现场生产)、灭菌注射用水、纯净水。 JPXV版：常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水(灭菌注射用水) 。- 5 -、2 .国内外药典制药用水检查项目的比较、国内外药典纯化水检查项目的比较表、- 6 -、2 .国内外药典制药用水检查项目的比较、国内外药典注射用水检查项目的比较表、- 7 -、2 .国内外药典制药用水检查项目的比较、USP也是过去使用常规检查控制的pH值， 对氯化物、硫酸盐、钙元素盐、阿摩尼亚、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体等进行了测定，逐渐清除了pH值、重金属(以美国饮用水基准计，重金属络离子的界限远大于USP规定，制药用水生产也不带入重金属)。 USP

4、24以后，关于在当地生产使用的纯化水和注射用水，删除了所有的检查项目。 从英美药典来看，当地生产使用的水，全部将重点放在上线了监测上。 也就是说，特罗尔总有机碳和电导率，BP/EP也控制微生物限度。 容器中储存的水用通常的检查方法进行控制。 日本药典多使用通常的检查控制。 中国药典2010年版综合国外药典情况，主要以英吉利药典模式为主，考虑到美国药典的科学性及先进性，并根据我国国情作出增加。- 8 -，3 .中国药典2010年版制药用水标准指标修订情况，纯化水和注射用水增加总有机碳指标，指标值均不得超过0.50mg/L。 其中纯化水选自总有机碳和易氧化物，注射水无易氧化物项目指标，需测定总有机

5、碳。 增加了电导率的指标，纯化水和注射用水以电导率的指标代替了原来的氯化物、硫酸盐、钙元素盐和二氧化碳4个指标(灭菌注射用水在增加电导率的指标后也保留了这4个指标)。 电导率的指标值分别不得超过5.1S/cm和2.1S/cm(25 )注。 重金属指标值从0.00003%以下改定为0.00001%以下。 修订了注射用水和灭菌注射用水的pH检查方法(pH测定时加入饱和氯化钾元素溶液)。 注电导率的指标根据温度、测定顺序和pH值有多组数据。 灭菌注射用水的电导指标值与注射用水相同。、- 9 -、4 .中国药典2010年版增补附录制药用水内容摘要，制药用水的配制应满足系统设计、材质选择、制造过程、储藏

6、、分配和使用药品生产质量管理规范的要求。 纯化水要严格监测各个生产环节，防止微生物污染，确保使用点水质。 注射用水必须在防止细菌细菌内毒素发生的设计条件下生产、储存和分装。 为了保证注射用水的质量，必须减少原水中的细菌细菌内毒素，监视蒸馏法注射用水的各个生产过程，防止微生物的污染。 注射用水的储藏方式和静态储藏期间，可验证水质是否满足质量要求，例如在8.0以上的保温或7.0以上的保温周期或4以下的状态下保管。 制水系统经过验证，建立了日常监测报告制度，有完整的原始记录。 制药用水系统应定期清洗消毒，消毒可采用热处理、化学处理等方法。 所采用的消毒方法及化学处理后去除消毒剂需要验证。- 10 -

7、、5 .药品生产质量管理规范2011修订版制药用水内容摘录，第9.6条制药用水应当符合其用途，符合中华人民共和国药典的质量标准和相关要求。 制药用水至少应采用饮用水。 第9.7条水处理设备及其运输系统的设计、设置、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。 水处理设备的运行不得超过设计能力。 第一条用于纯化水、注射用水箱和输送管道的材料必须无毒、耐腐蚀，管道的设计和设置必须避免死角、盲管。 油箱通风口应安装不掉纤维的疏水性除菌过滤器，避免管道设计和设置死角、盲管。 第九十九条纯化水、注射用水的制备、储存和分配可以防止微生物的繁殖。 纯化水可以循环，注射水可以采用7.0以上的保温循环。 第一

8、百条应当定期监测制药用水和原水的水质，并有相应的记录。 第一百一条依照操作规章对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，有相关记录。 发现制药用水微生物污染达到警戒限度，达到纠正限度的，应当按照操作规程处理。- 11 -、5 .药品生产质量管理规范2011修订版制药用水内容和9.8版的比较，条文数由原来的1条增加到现在的1条，共计6条。 进一步明确制药用水质量应符合药典标准和相关要求的原料至少应采用饮用水根据用途选择合适的制药用水。 强调了制药用水的设计、运行和在线监测，明确了对制药用水和原水水质的定期监测，增加了制药用水微生物污染警戒限度和修正限度的规定。 更好地强调热储藏和循环储藏制药用水的重要

9、性。 纯化水部分参照以往注射用水的储存分配方式，如储罐装备呼吸机，以循环方式保存的注射用水的储存分配方式进一步提高了要求，废除了超过原来8.0的保温和低于4的保存两种方式，保温周期的最低温度也从原来的6.5提高到了7.0。 制药用水系统灭菌改称为消毒，更符合目前实际生产情况。- 12 -、6 .制药用水的选定(药典附录规定)、(1)生药精制时的漂洗用水(2)制药用具的初洗用水(3)饮片的提取溶剂(另有规定除外) (4)调制纯化水的原料水。 一般药物制剂用的溶剂或调制试验用水的中药饮片注射剂、滴眼剂等灭菌制剂中使用的饮片的提取溶剂； 口服、外用制剂调制用溶剂或稀释剂； 制作非灭菌制剂用器具的洗涤

10、用水注射用水的原料水。 (1)调制注射剂、滴眼剂等溶剂或信纳水和容器的清洗(2)调制灭菌注射用水的原料水。、纯化水、饮用水、注射水、- 13 -、7 .制药用水系统的警戒限度和纠正限度，警戒限度是指有微生物污染的限度，显示出监视结果超过该限度时，系统有偏离正常运转条件的倾向。 警戒限度的意思是提醒和注意，通常不采取纠正措施。 修正限度是有微生物污染的限度，如果监视结果超过了这个限度，表示系统偏离了正常的运转条件。 如果超过了修正限度，必须立即采取措施使系统恢复正常的运行状态。 欧美药典设置对制药用水的警戒限度和纠正限度的监测措施，其目的是，在监测结果出现超过某一标准的风险时，通过实施这些个的规

11、章，使制药用水系统始终在受控状态下达到标准，可持续生产合格的制药用水。 可以理解为制药用水系统的“运行控制标准”，体现了动态管理的基本思想。- 14 -、7 .超过制药用水系统的警戒限度和纠正限度，超过警戒限度和纠正限度，并不意味着整个过程威胁产品品质。 因为在设定警戒限度和修正限度时考虑了产品的安全要素。 将药典标准规定的限度作为警戒限度和修正限度显然是不合适的。 既然水质监测数据超标不影响产品的商品发货定，那么制药用水系统能够放任不管超过蛇行限度的运行，不仅违反了设定限度的本来目的，而且从根本上也不违反GMP的标准。 警戒限度和纠正限度应当根据一般积累的一盏茶数据，从技术和产品的综合考虑，在技术和产品标准的范围内确立。 不同的制水技术、不同产品剂型使用的制药用水，制定的警戒限度和纠正限度也有差异。 最好云同步建立电导率、TOC、剩馀氯元素、SDI等指标的警戒限度和纠正限度，全面特罗尔制药用水系统整体运营情况。- 15 -、7 .制药用水系统的警戒限度和修正限