CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗#专家专业

1、CYP2C19基因测试是药物反应的预测标记genetictestaspredictivebimarkersofdrugresponse，1，1，专门人才资料，内容，2，2，专门人才资料，第一部分，个性化医疗研究现状，3，3，专门人才资料，药物安全和个性化医疗，4， “药物安全效果是我国政府最关注的民生无线热点问题之一”个性化治疗、个性化用药一直是国家卫生部、各级医院寻求的治疗模式。 4、专门人才资料、药物安全与个性化医疗5、因药物不良反应住院患者250万/年，直接死亡2.0万、25-30%的药物代谢基因为慢性代谢型，药物代谢可能特别慢，可引起代谢产物堆积和有效活性浓度不足等副作用5、专门人才资

2、料患者的机体状态、年龄、 性别及良好的顺应性、肝、肾、神经系统功能等疾病大姨妈基础用药史、过敏史、遗传因素(酶催化剂缺陷、酶催化剂异常)药物的剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD是满足治疗要求的药物与机体之间的相互作用、药物相互作用、合理用药影响因素；6、6 从专门人才资料个体的基因型确定药物接触剂量，UM、EM、PM、IM、7，专门人才资料、个体化医学，基于个人对特定疾病易感性高的基因变异，在早期预防和预防及发病后，根据药物相关基因的变异实施个体化药物治疗。 预防(Predictive )疾病概率史DNA序列定期常规体检和血液蛋白残奥检测预防(Preventive

3、)生活方式的变化和危险因素预防疫苗选择了以疗养个体化治疗为重点的适当药物和治疗方案， 对于独特的遗传变异群，药物参与(Participatory )患者了解疾病，参加药品选择，BaiO，4P型个性化医学，8，专门人才资料，中国政府重视基因测试，2007年国家卫生部也将个性化药品基因测试项目(包括本检测项目)列入临床检测名单，国家食品药品监督管理局也基因测试9，9，专门人才资料，4 .用药指导的分子生物学检测化学药剂使用指导的基因测试CYP2C19遗传多态性检测CYP2C9和VKORC1遗传多态性检测MTHFR(C677T )基因测试，10，专家资料，收集患者DNA样本，进行基因分析，检测患者的

4、药物反应特性，可行性药物选择， 疾病的诊断临床基因分析过程、1.1、1.1、专门人才资料、第二部分、1.2、CYP2C19遗传多态性、1.2、专门人才资料、细胞色素P450代谢细胞内药物反应，13、细胞色素P450(Cyp450s )是易改变药物化学结构排除的酶类。 位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞球内，有5.0种类以上的基因表达。 cyp450结构、表达和功能的遗传差异会引起药物和营养的吸收、清除的差异。 CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，分别占肝脏P450总体13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。1.3、专门人才资料、

5、cyp2c 1.9是P450系统的重要成员，cyp2c 1.9主要在肝组织中表达，在肠壁，特别是十二指肠有显着表达。 490个氨基酸组成的蛋白与cyp2c 1.9、2c9、and 2C18基因一起，在1.0号染色体、1.4、1.4、专门人才资料、cyp2c 1.9基因型的等位基因变化，15，15、专家资料，目前发现的CYP2C19个突变等位基因中， 至少1.0个引起酶活力的变化，其中迟代谢型以CYP2C192、CYP2C193为主，早代谢型以CYP2C1917为主。 可检查2、3个部位，复盖99%以上的中国突然变异人员。、cyp2c 1.9中国佬的突然变异频率、1.6、专门人才资料、第三部分、

6、1.7、cyp2c 1.9基因测试与临床药物反应、17、专家资料、临床常用的CYP2C19代谢药物，注： CYP2C19代谢药物的数量随着科研文献的报道而增加，18、专家资料、 CYP2C19不同基因型相关药物反应，1.9、1.9、专门人才资料，1 .胃酸相关疾病的治疗， 质子泵阻化剂奥美拉唑omeprazole兰索拉唑lansoprazole摇镜头托拉唑pantoprazole雷贝拉唑rabeprazole绿宝石托拉唑es omeprazole eurjclinpharmaacol (2009 ) 6533605 专门人才资料，2 .神经系统药物，与癫痫抑郁症相关的精神科药物，氟西汀、丙咪嗪

7、、安定西酞普兰苯妥英巴比妥酸等中国汉民族健康男性细胞球色素P450酶催化剂2C19遗传多态性对西酞普兰体内代谢的影响.北京大学第六医院杨琴等，21，21，专家资料， 抗真菌药、Voriconazole伏立康唑广谱抗真菌药a.pms血清中伏立康唑药物浓度是Ems中的4倍b.CYP2C19* x /*17型中Cmax最低，J Clin Pharmacol 2009； 49:96-204、2.2、2.2、专门人才资料、氯格雷是新型硫代呋喃吡啶类诱导体，口服后被十二指肠部位吸收。 由多药耐药性基因MDRI(mutidurgre-sistance )或腺苷三磷酸结合盒蛋白b家族中的I(ABCBI )查询

8、密码的对糖蛋白(P-gp )是氯吡格雷吸收过程的主要屏障。 氯吡格雷是一种无活性的前驱药物，在肝脏形成活性的代谢产物后，与血小板膜表面ADP接纳体(P2Y12 )选择性不可逆地结合，减少ADP结合部位，阻断ADP对腺嘌呤核苷酸环化酶催化剂的抑制作用，促进cAMP依存的舒血管物质磷酸蛋白(VASP )的磷酸化， 抑制纤维蛋白原、血小板糖蛋白b/a接纳体结合和继发ADP介导的糖蛋白GPb/a复合物的活性化，抑制血小板聚集。 4 .抗血小板聚集剂是指目前有赛洛菲的鲍比(75mg )、深圳信立泰的泰嘉(25mg )、2.3、专门人才资料、血小板反应多样性(Variability Of Response

9、 )两种规格的VPR :通常是指相同的抗血小板药物引起的抗血小板效应：低反应者可能引起高血栓性事件的高反应者(血小板聚集抑制率上升)是高出血风险的氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR ) :约5-35%的患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，从而引起重度心脏支架内血栓形成和心肌梗死。 CR原因：遗传和非遗传因素。 遗传多态性、血小板表面接纳体异常、血小板反应途径异常、药物吸收代谢等。angiolilodjetal.jaamcolcardiol.2007； 49336050516 angiolilodjetal.amj cardiol.2009； 103(suppl):2

10、7A34A、氯吡格雷血小板反应多态性、2.4、专门人才资料、氯吡格雷反应多态性、低反应发生率高2003，107 (2.3 ) :2908-1.3.circulation，2004，109336033.thrombehmost，2003， 89(5):783-7早期(2002年到2005年之间)的临床研究表明，氯吡格雷反应率很低：2.5、专门人才资料：October、 2006 hulotetalidentifycyp 2c 1.9 polymorphismssasmajordeterminantofvariabilityinplatletaggregationinhealthysubjects

11、； additionpublicssalterconfirmthisfinding，2006，2007，2008，May， 2008 trenketalfindcyp 2c 1.9 polymorphismsassociatedwithadverseroutcomesforpatientsonclopidogrelfollowedoeforoneyear，2009， December 2008 resteraditionaditioncomp 2c 1.9可移植版，包括三角时间3.8， demedinstratitahirerriskforcyp 2c 1.9可拓版我， 2009 fdarev

12、isesclopidogrelllllabletoincluderdectriveinformationaboutidindivideswithgeneedicallyr emerginginformationestablish idogrelresponse，oct 2009 press release : qustrequestiondiagnistiongforplavix (r )响应setocoronarystentpatientscrippsvisteal first saliva-basedcardiovasculardiseasetestfromquestdistiondist

13、inginpotintentalllletherectiontopopularan ti-clotting drug，2010年第一次上市， October 2009 press release : medcoannouncesthegenotype-guiddcomportionofclopidogrelandprasugreloutcomesstudy至enroll 1.4 000 pa 专门人才资料、Mega Study、基因型确定： 162健康人中寻找P450功能性突然变异(活性药物代谢浓度、血小板抑制反应)方法：主要基因芯片(Affymetrix )人： 1477人，随访1.5年检测

14、基因CYP2C19功能性突然变异与预后有显着性CYP2C9功能性突然变异， 预后与显着的CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性，周期表p-450多点对称响应拓扑grel，2.7，2.7，专门人才资料，ADP接纳体(P2RY12 ITGB3 )，ABCB1控制药物吸收分布肝细胞球色素P450代谢酶催化剂(CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 )、脱氧核糖核酸(Taken from Simon et al. NEJM 2009； 360: 363-75、氯吡格雷在人体内的代谢过程，心血管事件率、cyp 2c 1.9、氯吡格雷活性代谢产物生成减少，血小板聚集率、2.8、专

15、门人才资料、研究资料显示，在接受氯吡格雷治疗的人群中，cyp 2c 1.9基因变异者血栓形成和死亡风险比非变异患者显着主要终点事件、血栓复发率、2.9、专门人才资料、法国： 2208名急性心肌梗死患者对急性心肌梗死服用氯吡格雷的患者，携带CYP2C19突变型基因(*2、*3、*4、*5)的患者发生心血管不良事件的风险比非携带者高。 这种风险在接受冠状动脉心脏支架术的患者中更为明显。 isitakeyroleforcyp 2c 19 inclopidogrelleresponse，3.1，3.1，专门人才资料，isitakeyroleforcyp 2c 19 inclopidogrelleres

16、ponse，带着3.0、专门人才资料、CYP2C19(*2，*3，*4，or *5)中的两个等位基因个体，是非携带者风险的3.58倍？3.2、3.2、专门人才资料，2010年3月，美国FDA建议患者在服用携带型前检测cyp2c 1.9基因型，携带型依赖于P450酶体系主要cyp2c 1.9代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板效应。 接受弱代谢型ACS和PCI治疗的患者，在接受推荐接触剂量波动维治疗时，心血管事件的发生率比cyp2c 1.9基因正常的患者上升，检测出cyp2c 1.9基因型，这有意义，结果有助于调整医生的治疗策略。对于CYP2C19弱代谢型患者，建议调整治疗方法和治疗策略，3.3、

17、专门人才资料、ACCF/AHA专门人才共识(2010年6月2.8日)，有一个可供临床医生参考的治疗策略：增加氯吡格雷接触剂量的负荷量(从300mg增加到600mg )，增加维持量(从300mg增加到600mg ) 这样可以有效提高血小板抑制率和氯格雷抵抗患者的药效，或者与其他药物治疗进行交换，必须对各种风险和结果进行一盏茶评价，达到最佳风险-优势比、3.4、专门人才资料、 PLATO遗传学亚组分析： 8月2.9下午ESC 2010大会德意志，10285例，CYP2C19功能不全等位基因载体可在克氏针治疗初期(3.0日)观察心血管事件的高风险。 是否可以根据3.5、专门人才资料、3.6和CYP2C19基因型实施个性化氯格雷用药方案？3.6、专门人才资料、JAMA、noember23/30、2011vol306、No.20 2221、里程碑式研究：基于ELEVATE-TIM